Pesquisadores avaliam conjugado anticorpo-droga para câncer de mama

Um conjugado anticorpo-droga (antibody-drug conjugate [ADC]) de fabricação de título continuou a impressionar os especialistas em câncer de mama, demonstrando atividade em tumores com baixa expressão de HER2 e em alguns cânceres de mama com HER2 indetectável.

Como esperado, o trastuzumabe deruxtecan (T-DXd, Enhertu) mostrou atividade robusta no câncer de mama metastático com superexpressão de HER2, produzindo respostas objetivas em 71% das pacientes. Além disso, 38% dos pacientes com baixa expressão de HER2 responderam ao ADC, assim como quase 30% dos pacientes sem expressão detectável de HER2.

A atividade em tumores HER2-indetectáveis ​​acabou de perder o ponto de corte pré-especificado para o sucesso clínico, e os especialistas em câncer de mama no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) diferiram quanto a se a investigação de T-DXd deveria continuar nesse subgrupo.

“No grupo HER2 não detectado, houve eficácia intrigante”, disse Priyanka Sharma, MD, do University of Kansas Cancer Center em Westwood, que revisou a apresentação do pôster do SABCS. “A questão chave aqui é: estamos vendo atividade quando o HER2 está totalmente ausente ou foi simplesmente falha em detectar a expressão de baixo nível do HER2?”

“O desafio do teste de HER2, especialmente em níveis mais baixos, é a técnica de teste e a reprodutibilidade”, observou ela. “HER2 zero é definido como coloração fraca ou incompleta em menos de 10% das células tumorais, o que não significa necessariamente ausência completa de expressão, pois esses testes não foram desenvolvidos para detectar e relatar baixos níveis de expressão.”

As respostas no grupo não detectado de HER2 incluíram vários pacientes com câncer de mama triplo-negativo. Dado o “tipo de respostas ruins na doença triplo-negativa com a maioria dos tratamentos essa é realmente uma área que deveria ser abandonada ou requer mais trabalho?” perguntou Hope Rugo, MD, da University of California San Francisco.

A apresentadora de pôsteres da SABCS, Veronique Diéras, MD, do Eugène Marquis Center em Rennes, França, apontou que o estudo fazia parte de um programa de pesquisa translacional maior e em andamento.

“Nós vemos respostas de alguma duração, mas temos que discutir os resultados considerando o panorama dos ADCs, e temos um ADC muito ativo para tumores triplo-negativos”, disse ela. “Precisamos direcionar o HER2 de acordo com o efeito do observador (células não afetadas diretamente pelo tratamento) no câncer de mama HER2 negativo ou temos que olhar para outros alvos. Acho que estamos aguardando novos dados.”

Detalhes do estudo

O T-DXd causou um grande impacto no encontro virtual da 2021 European Society of Medical Oncology, quando os dados do ensaio DESTINY-Breast03 mostraram uma duplicação “absolutamente surpreendente” da sobrevida livre de progressão em 12 meses (PFS) em HER2- metastático previamente tratado câncer de mama positivo versus trastuzumabe emtansina (Kadcyla).

Alguns especialistas em câncer de mama disseram que os resultados justificam a elevação do T-DXd ao novo padrão de segunda linha para câncer de mama HER2 metastático.

Diéras e colegas relataram os resultados do estudo DAISY de fase II, que avaliou o agente único T-DXd em 177 pacientes com câncer de mama metastático previamente tratado. Os pacientes foram separados em três coortes com base no status de expressão de HER2: superexpressão, baixa expressão e expressão não detectada. A população do estudo foi fortemente pré-tratada, pois 80% dos pacientes haviam recebido mais de duas linhas de terapia anteriores.

O ensaio foi precedido por um estudo de fase I mostrando uma taxa de resposta de 37% com T-DXd em 48 pacientes com câncer de mama HER2-low. Os tumores negativos para receptores hormonais tiveram uma taxa de resposta mais elevada (40% vs 28%). Além disso, o ADC RC-48-ADC experimental levou a respostas em 40% de uma pequena coorte de pacientes com câncer de mama HER2-low.

Os resultados DAISY em tumores que exibem superexpressão de HER2 foram consistentes com o ensaio DESTINY-Breast03, uma vez que as respostas foram observadas em 70,6% dos pacientes. A taxa de resposta de 38% em pacientes com baixa expressão de HER2 também estava de acordo com estudos anteriores na mesma categoria de expressão de HER2.

O ensaio teve uma taxa de resposta pré-especificada de 32,5% (13 de 40) como ponto de corte para o sucesso do tratamento no subgrupo HER2 não detectado. Onze respostas ocorreram em 37 pacientes avaliáveis ​​(29,5%). A análise pelo status do receptor mostrou uma taxa de resposta de 42% em pacientes com doença triplo-negativa versus 23% em pacientes com tumores HR-positivos.

Surgiu alguma preocupação com relação ao risco de doença pulmonar intersticial (DPI) em pacientes tratados com T-DXd. O DAISY teve uma incidência de DPI de 2,8% e todos os casos foram grau 1/2. Um total de 13 pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos, incluindo os cinco com DPI.

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O estudo original foi publicado no San Antonio Breast Cancer Symposium

“DAISY: Trastuzumab deruxtecan for advanced breast cancer patients, regardless of HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis” – 2021

Autores do estudo: Diéas V, et al – Estudo