Cientistas analisam tratamento para pacientes com melanoma avançado
Quase 30% dos pacientes com melanoma avançado que progrediu na inibição do ponto de verificação anterior responderam ao pembrolizumabe (Keytruda) mais ipilimumabe em baixa dose (Yervoy), de acordo com os resultados atualizados de um estudo prospectivo.
No geral, 20 de 70 pacientes tiveram respostas objetivas à combinação, incluindo cinco respostas completas. A duração mediana da resposta foi de 16,6 meses, e a coorte teve uma sobrevida global mediana (SG) superior a 2 anos.
As respostas ocorreram em múltiplos fenótipos tumorais, e a duração do tratamento anti-PD-1/L1 anterior não influenciou a probabilidade de resposta a pembrolizumabe e ipilimumabe, relatou Jason J. Luke, MD, do UPMC Hillman Cancer Center em Pittsburgh, e coautores no Journal of Clinical Oncology.
“A combinação de pembrolizumabe mais ipilimumabe em baixa dosagem demonstrou atividade antitumoral significativa e tolerabilidade em um ensaio clínico multicêntrico”, concluíram eles. “Este estudo demonstrou respostas de longo prazo, sugerindo que a sobrevivência durável – uma marca registrada da atividade de imunoterapia – pode ser possível mesmo após a falha de um anticorpo anti-PD-1/L1.
Essas descobertas justificam uma investigação mais aprofundada e apoiam o esforço contínuo para comparar diretamente a combinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 com ipilimumabe no ambiente refratário a anticorpos anti-PD-1/L1. ”
Os inibidores de checkpoint (principalmente anti-PD-1/L1 e anti-CTLA-4) revolucionaram o tratamento para melanoma avançado, fornecendo respostas duráveis para uma fração substancial de pacientes. No entanto, os pacientes cuja doença progride durante ou após a inibição do checkpoint têm poucas opções de tratamento e um prognóstico ruim. Nenhum estudo prospectivo avaliou o ipilimumabe sozinho ou em combinação com um inibidor anti-PD-1/L1 naquele cenário, observaram os autores.
Um estudo retrospectivo de ipilimumabe após falha de pembrolizumabe mostrou uma taxa de resposta de cerca de 15%. Uma análise retrospectiva mais recente de 355 pacientes mostrou taxas de resposta de 13% com ipilimumabe e 32% com ipilimumabe mais um anticorpo anti-PD-1/L1.
Os dados retrospectivos forneceram uma justificativa para uma avaliação prospectiva da combinação pembrolizumabe-ipilimumabe em pacientes cuja doença havia progredido com terapia anti-PD-1/L1. Luke e os coautores relataram os resultados de um estudo de fase II avaliando a combinação em 70 pacientes que receberam pembrolizumabe em dose padrão e ipilimumabe em dose baixa (1 mg/kg). Um relatório inicial do estudo mostrou que oito dos 17 pacientes responderam.
Detalhes do estudo
A atualização publicada incluiu resultados para toda a coorte de 70 pacientes. O tempo médio de terapia anti-PD-1/L1 anterior foi de 4,8 meses. Os autores relataram que 60 pacientes progrediram durante o tratamento com um inibidor PD-1/L1 e 10 progrediram com uma combinação de anti-PD-1/L1.
Os resultados mostraram uma taxa de resposta objetiva de 29% com a combinação de ipilimumabe e pembrolizumabe. Três pacientes adicionais tiveram respostas não confirmadas.
Entre 66 pacientes com tecido de arquivo, as respostas ocorreram em 15 de 39 (38%) tumores PD-L1-negativos em comparação com quatro de 27 (15%) tumores PD-L1-positivos.
A sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,0 meses para toda a coorte e a SG mediana foi de 24,7 meses.
Os eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 62 de 70 pacientes, sendo os mais comuns prurido, erupção cutânea, diarreia, fadiga, náusea e elevações das transaminases.
Eventos de grau ≥3 ocorreram em 27% dos pacientes, liderados por colite/diarreia, erupção cutânea e elevações das transaminases. O único evento de grau 4 foi a elevação simultânea de lipase em um paciente com pancreatite de grau 3.
Após uma apresentação na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2020, o debatedor convidado Douglas B. Johnson, MD, do Vanderbilt University Medical Center em Nashville, achou a taxa de resposta impressionante, dada a população de pacientes e o perfil de tolerabilidade favorável. Uma combinação inicial também pareceu superior ao tratamento sequencial com um inibidor PD-1/L1 e ipilimumabe, acrescentou.
Em resposta às descobertas publicadas, Johnson disse ao MedPage Today por e-mail: “Este é um estudo importante que mostra prospectivamente que adicionar ipilimumabe ao anti-PD-1, mesmo após a falha do anti-PD-1 sozinho, pode ser um tratamento muito ativo regime para pacientes que precisam de boas opções.”
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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology
* “Pembrolizumab Plus Ipilimumab Following Anti-PD-1/L1 Failure in Melanoma” – 2021
Autores do estudo: Daniel J. Olson, MD, Zeynep Eroglu, MD, Bruce Brockstein , MD, Andrew S. Poklepovic, MD, Madhuri Bajaj, MD, Sunil Babu, MD, Sigrun Hallmeyer, MD, Mario Velasco, MD8; Jose Lutzky, MD, Emily Higgs, BS, Riyue Bao, PhD, Timothy C. Carll, MD1; Brian Labadie, MD, Thomas Krausz, MD, Yuanyuan Zha, PhD, Theodore Karrison, PhD, Vernon K. Sondak, MD, Thomas F. Gajewski, MD, PhD, Nikhil I. Khushalani, MD, Jason J. Luke, MD – 10.1200/JCO.21.00079
