Pesquisa indica tratamento para pacientes com câncer de pâncreas

Pacientes com câncer de pâncreas tratados anteriormente com o chamado BRCAness mostraram resposta tumoral limitada com a inibição de PARP, mostrou um par paralelo de estudos de braço único.

Entre 46 pacientes avaliáveis ​​nos estudos de fase II, apenas um (2%) obteve uma resposta parcial, com a maioria atingindo a doença estável (72%) como sua melhor resposta ao olaparibe de agente único (Lynparza), relatou Talia Golan, MD, do Sheba Medical Center em Israel, e colegas.

A sobrevida livre de progressão média (SLP) e a sobrevida global (SG) na coorte atingiu 3,7 meses e 9,9 meses, respectivamente, de acordo com os achados do JAMA Oncology.

A SLP foi significativamente mais longo entre dois subgrupos, aqueles com alterações genéticas de reparo de danos no DNA (DDR-GA), em 5,7 meses em comparação com 1,9 meses para aqueles incluídos nos ensaios com base em uma história familiar de cânceres relacionados ao BRCA sozinho, e aqueles que mostraram sensibilidade à quimioterapia à base de platina, em 4,1 meses versus 2,2 meses em pacientes com doença resistente à platina.

“As descobertas sugerem que o inibidor de PARP olaparibe pode ter valor terapêutico para pacientes com PDAC sensível à platina [adenocarcinoma ductal pancreático] com DDR-GAs específicos que não as variantes de BRCA da linha germinativa”, concluíram os autores.

A SG atingiu 13,6 meses no grupo DDR-GA (IC 95% 9,69 não atingido) e foi significativamente mais longo para pacientes com doença sensível à platina versus resistente à platina.

Detalhes do estudo

O estudo POLO de fase III mostrou que a inibição de PARP com olaparibe como terapia de manutenção melhorou a SLP versus placebo em pacientes com câncer pancreático avançado com mutações BRCA na linha germinativa e levou à aprovação do FDA neste cenário.

Outro pequeno estudo mostrou-se promissor com o inibidor PARP rucaparib (Rubraca) como manutenção em uma população semelhante, incluindo pacientes com mutações somáticas BRCA ou PALB2.

“Tumores com características moleculares que se assemelham a cânceres variantes BRCA foram descritos como tendo BRCAness e foram hipotetizados para responder a abordagens terapêuticas semelhantes”, escreveram Golan e coautores.

“A definição de BRCAness em um nível molecular tem sido evasiva, e nossos estudos incluíram os DDR-GAs comumente reconhecidos na literatura após a exclusão das variantes germinativas de BRCA1/2”, eles continuaram. “No entanto, essas alterações genéticas representam claramente uma fração de BRCAness e, portanto, expandimos nossos critérios de inclusão para explorar mais este fenótipo. Incluímos a perda de proteína ATM detectada por imunohistoquímica, com base em estudos pré-clínicos anteriores e uma coorte de pacientes com BRCAness clínico (ou seja, pacientes sem DDR-GAs, mas com uma forte história pessoal ou familiar).”

Os estudos de fase II em paralelo foram conduzidos de 2016 a 2018 no MD Anderson Cancer Center em Houston e no Sheba Medical Center em Israel. Ao todo, 46 ​​pacientes avaliáveis ​​foram inscritos (57% mulheres, idade média de 65,5). Cerca de três quartos eram sensíveis à quimioterapia à base de platina, 22% eram resistentes e 4% eram ingênuos aos agentes de platina.

A maioria dos pacientes nos ensaios tinha DDR-GAs, incluindo ATM em 14 pacientes, ARID1A em três, PALB2 ou FANCB em dois pacientes cada, e PTEN, RAD51, CCNE ou uma mutação somática BRCA em um paciente cada. Os participantes restantes não tinham DDR-GAs, mas tinham uma história familiar de cânceres relacionados ao BRCA ou perda de ATM na imunohistoquímica.

Os pacientes foram tratados com olaparibe por uma mediana de 3 meses. A duração da resposta foi de 3,9 meses em um que respondeu, e 11 dos 33 pacientes que alcançaram a doença estável mantiveram esse nível de resposta por mais de 4 meses.

Os eventos adversos comuns de qualquer grau incluíram fadiga (50%), náusea (48%), anemia (35%), anorexia (24%), vômitos (22%) e constipação (20%). A maioria era de baixo grau, com eventos de grau 3 restritos à anemia em cinco pacientes, bem como fadiga, vômitos e aumento da GGT em um paciente cada. Nenhum evento de grau 4/5 ocorreu.

As limitações citadas pelos pesquisadores incluíram a pequena população do estudo e que o desfecho primário não foi atendido (taxa de resposta objetiva de 20%). Como a maioria dos pacientes experimentou doença estável como a melhor resposta, “SLP e SG podem representar melhores substitutos para o benefício terapêutico neste cenário”, argumentaram.

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O estudo original foi publicado no JAMA Oncology

* “Olaparib Monotherapy for Previously Treated Pancreatic Cancer With DNA Damage Repair Genetic Alterations Other Than Germline BRCA Variants: Findings From 2 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trials” – 2021

Autores do estudo: Milind Javle, MD, Einat Shacham-Shmueli, MD, Lianchun Xiao, MS, Gauri Varadhachary, MBBS, MD, Naama Halpern, MD, MBA, David Fogelman, MD, Ben Boursi, MD, Syeda Uruba, MBBS, MPH, Ofer Margalit, MD, PhD, Robert A. Wolff, MD, Talia Golan, MD – 10.1001/jamaoncol.2021.0006