Estudo mostra tratamento alternativo para pacientes com câncer de ovário

Mais de um terço das pacientes com câncer de ovário resistente à platina tiveram respostas objetivas à quimioterapia mais um inibidor de molécula pequena que tem como alvo a sinalização associada à resistência, mostrou um estudo preliminar.

Sete de 19 pacientes responderam à combinação de paclitaxel e o inibidor GAS6/AXL AVB-500, assim como quatro de 26 pacientes que receberam AVB-500 mais doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD). As análises de subgrupo mostraram maior atividade com paclitaxel/AVB-500 em pacientes com um intervalo sem platina (PFI) de menos de 3 meses e naqueles que não receberam bevacizumabe (Avastin).

A maioria das pacientes teve eventos adversos de grau 3/4, principalmente associados à quimioterapia, relatou Katherine Fuh, MD, PhD, da Washington University em St. Louis, no encontro virtual da Society for Gynecologic Oncology.

“Há evidências substanciais do benefício do AVB-500 e do paclitaxel”, disse Fuh. “A taxa de resposta objetiva foi de 37% para toda a coorte, 50% para o alto MEC ou grupo de concentração mínima eficaz-alta e 67% para o grupo sem exposição anterior ao bevacizumabe versus 10% no grupo anterior ao bevacizumabe.”

“O AXL/GAS6 solúvel em soro proprietário pode ser capaz de identificar quem responderá melhor. Isso continuará a ser avaliado no GOG 3059/ENGOT OV66, um próximo ensaio clínico de fase III comparando o paclitaxel semanal ao paclitaxel/AVB-500 semanal”, afirmou.

A ligação do ligante GAS6 a AXL pode levar à resistência à terapia e induzir a transição epitelial para mesenquimal, que está envolvida na progressão do tumor, expansão metastática e geração de células tumorais que possuem propriedades semelhantes às células-tronco.

Fuh e colegas demonstraram que o aumento da expressão de AXL se correlaciona com quimiorresistência e mau prognóstico, e a inativação de AXL aumenta a suscetibilidade das células tumorais ao paclitaxel e eleva as concentrações intratumorais do medicamento quimioterápico.

AVB-500 é uma proteína chamariz AXL que inibe seletivamente a sinalização GAS6/AXL. Por meio da engenharia de proteínas, o receptor chamariz tem alta afinidade para o GAS6, um ativador do AXL em modelos pré-clínicos de câncer. A segurança do AVB-500 foi demonstrada em um estudo com voluntários saudáveis, levando ao estudo de fase Ib relatado por Fuh.

Os pacientes elegíveis tinham câncer de ovário seroso de alto grau resistente à platina, histologia de adenocarcinoma indiferenciado ou endometrioide e uma a três linhas de terapia anteriores. O estudo incluiu duas coortes de pacientes: paclitaxel mais doses crescentes de AVB-500 ou PLD mais AVB-500. Os resultados primários foram segurança e atividade antitumoral.

Detalhes das análises

A análise de dados incluiu 53 pacientes (23 no braço do paclitaxel, 30 no grupo PLD) que tinham uma idade média de 64 anos. Quase 90% dos pacientes tinham doença serosa de alto grau.

Quase metade das pacientes havia recebido bevacizumabe e um quarto havia recebido um inibidor de PARP antes da inscrição. Cerca de 80% das pacientes haviam recebido uma ou duas linhas de terapia anteriores. Um terço da população do estudo teve um PFI de <3 meses e o resto teve PFIs de 3-6 meses.

A análise de segurança incluiu todas as 53 pacientes inscritas no estudo. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) ocorreram em 18 pacientes no grupo de paclitaxel e em 19 no grupo de PLD. TRAEs de grau ≥3 nos grupos de paclitaxel e PLD incluíram fadiga, reação relacionada à infusão, anemia e náusea.

A análise de eficácia incluiu 44 pacientes dos dois braços combinados. No braço do paclitaxel, sete dos 19 (36,8%) pacientes tiveram respostas objetivas, incluindo duas respostas completas. Outras seis pacientes apresentavam doença estável, resultando em uma taxa de benefício clínico (CBR) de 68,4%.

No braço PLD, quatro de 25 pacientes responderam, todas respostas parciais. Onze pacientes apresentavam doença estável, resultando em CBR de 60%.

A sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,6 meses em ambos os grupos de tratamento. A sobrevida global da mídia (OS) foi de 14,1 meses no grupo de paclitaxel e 12,6 meses no grupo de PLD.

Uma análise de sobrevivência por MEC no braço do paclitaxel (nível mínimo de 13,8 mg/L) mostrou que 10 pacientes com níveis mínimos excedendo o MEC tiveram uma PFS mediana de 7,5 meses, taxa de resposta objetiva de 50% e SG mediana de 19,0 meses. Entre nove pacientes com MEC abaixo de 13,8 mg/L tiveram PFS mediana de 2,8 meses, taxa de resposta de 22,2% e SG mediana de 8,7 meses.

A análise do grupo de paclitaxel por exposição prévia ao bevacizumabe mostrou que seis das nove pacientes sem exposição anterior responderam ao tratamento e uma tinha doença estável. Entre 10 pacientes previamente tratadas com bevacizumabe, uma paciente teve resposta objetiva e cinco tiveram doença estável.

Uma análise preliminar do biomarcador mostrou que as pacientes com uma relação AXL/GAS6 de linha de base mais alta eram significativamente mais propensas a responder ao AVB-500, disse Fuh. Especificamente, todas as pacientes que responderam tiveram uma proporção da linha de base superior a 0,773.

A descoberta de que a exposição anterior ao bevacizumabe pode influenciar a resposta ao AVB-500 é intrigante, de acordo com o debatedor Ursula A. Matulonis, MD, do Dana-Farber Cancer Institute em Boston. Essa observação deve ser avaliada mais detalhadamente no estudo de fase III, incluindo uma investigação sobre os mecanismos potenciais subjacentes à interação.

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O estudo original foi publicado no Society for Gynecologic Oncology

* “Phase Ib study of GAS6/AXL inhibitor (AVB-500) in recurrent, platinum-resistant ovarian carcinoma” – 2021

Autores do estudo: Fuh KC, et al – Estudo