Medicamento pode aumentar o risco de síndrome mielodisplásica

Pesquisadores relataram que, mesmo sendo em casos raros, os inibidores poli-ADP ribose polimerase (PARP) foram associados a um risco maior de síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mieloide aguda (LMA), que ocorreram mesmo depois de uma breve exposição ao medicamento.

Uma revisão sistemática e meta-análise de 18 ensaios clínicos randomizados que comparou inibidores de PARP com controle de placebo em adultos teve como resultado mais do que o dobro do risco de SMD e LMA com inibidores de PARP, disse Joachim Alexandre, MD, do Hospital Universitário Caen, na França, e colegas.

Todos os casos foram reportados em estudos de câncer de ovário. Em seu estudo no The Lancet Hematology, os pesquisadores relataram que isso poderia ser explicado por esses estudos terem um acompanhamento maior em comparação com outros tipos de tumor.

A incidência de SMD e LMA nos grupos de inibidores de PARP foi de 0,73% em comparação com 0,47% para os grupos de placebo. Quando estudos que adicionaram outros tratamentos de controle foram incluídos, o tratamento com PARP ainda elevou potencialmente o risco de SMD e LMA.

Características do estudo

Uma análise adicional que utilizou dados do VigiBase, manteve o foco nas características clínicas de 99 casos de SMD e 79 casos de LMA relacionados ao tratamento com inibidor de PARP. Entre esses casos, a duração média da exposição ao PARP foi de 9,8 meses, mas teve uma variação de 0,2 a 66,8 meses.

A fase de latência mediana para SMD e LMA da primeira exposição ao inibidor de PARP foi de 17,8 meses, com variação de 0,6 meses a 66,8 meses. Especialmente, a SMD ocorreu depois de uma mediana de 17,8 meses da exposição inicial, a LMA foi de 20,6 meses.

“Esses atrasos no início da síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda são mais curtos do que normalmente descritos com drogas quimioterápicas convencionais”, disseram os pesquisadores.

Os resultados foram disponibilizados para 104 casos de SMD/LMA: 9% relataram recuperação, 46% dos casos estavam em andamento e 45% dos casos resultaram em morte.

Alexandre e colegas destacaram que o risco significativo para SMD e LMA relacionado ao tratamento com inibidor de PARP em estudos de manutenção de primeira linha “sugere que esses eventos podem ser uma toxicidade específica para inibidores de PARP”.

Contudo, no estudo SOLO2 de mulheres com câncer de ovário sensível à platina, recidivado e mutado em BRCA1/2, a inibição de PARP foi associada a uma melhora na sobrevida global média, o acompanhamento de longo prazo mostrou 16 casos de SMD ou LMA no grupo PARP e quatro no grupo placebo.

“Não podemos excluir um viés competitivo entre morte e síndrome mielodisplásica ou ocorrência de leucemia mieloide aguda e, portanto, não podemos excluir que esses eventos adversos possam ter uma associação mais forte com linhas anteriores de quimioterapia do que com a inibição de PARP”, relataram Alexandre e colegas.

Em um editorial de acompanhamento, Anna Tinker, MD, da Universidade da Colúmbia Britânica em Vancouver, Canadá, disse que o amadurecimento de dados de ensaios clínicos randomizados de inibidores de PARP em um número crescente de tipos de tumor pode apurar ainda mais a baixa incidência geral de SMD e LMA encontrados e podem dizer se “o risco pode diferir de uma maneira específica do medicamento”.

As análises de subgrupo por Alexandre e colegas não mostraram diferenças significativas no risco de SMD ou LMA por terapia sistêmica anterior, inibidor de PARP usado, especificidade de biomarcador, configuração de tratamento com inibidor de PARP, atribuição de inibição de PARP, duração do acompanhamento ou duração do tratamento com inibidor de PARP.

“Dado o uso comum de inibidores de PARP em portadores da mutação BRCA1/2, a descoberta de que esses pacientes não parecem ter risco elevado é reconfortante”, observou Tinker. “Normalmente rotulado como uma toxicidade tardia, os médicos precisam estar cientes de que o início da síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda pode ocorrer logo após o início do inibidor de PARP, mesmo após breve exposição ao medicamento.”

Os pacientes devem ser direcionados “sobre as toxicidades raras, mas com risco de vida, dos inibidores de PARP”, afirmou, os profissionais devem oferecer “monitoramento e investigações adequadas das alterações hematológicas”.

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O estudo original foi publicado no The Lancet Haematology

* “Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database” – 2020

Autores do estudo: Pierre-Marie Morice, Alexandra Leary, Charles Dolladille, Basile Chrétien, Laurent Poulain, Antonio González-Martín, Kathleen Moore, Eileen Mary O’Reilly, Prof Isabelle Ray-Coquard, Prof Joachim Alexandre – 10.1016/S2352-3026(20)30360-4