Mitocôndrias: falha no controle da qualidade causa doença cardíaca!

Os pesquisadores da Penn Medicine descobriram que a TNA é fundamental para um processo de controle de qualidade chamado mitofagia – que ajuda a garantir a integridade da rede de mitocôndrias, removendo as mitocôndrias danificadas – e descobriram que mutações que levam a um sistema de controle de qualidade com defeito causam doenças cardíacas.

As mitocôndrias e as doenças cardíacas

As descobertas revelam a nova e surpreendente função da TNA (translocador de nucleotídeo de adenina), uma proteína conhecida que também contribui para a capacidade das mitocôndrias de produzir energia química, ou trifosfato de adenosina (ATP), necessário para alimentar as células do corpo. Embora se saiba que as mutações no gene da TNA causam doenças, incluindo cardiomiopatia – uma doença que torna mais difícil para o coração bombear sangue para o resto do corpo – a pesquisa mostrou que as mutações não afetam a capacidade da TNA de produzir energia química, levantando questões sobre como se obteria uma doença.

As mitocôndrias, conhecidas como a potência da célula, geram a maior parte do ATP necessário para alimentar as células do corpo e desempenham um papel importante em órgãos exigentes de alta energia, incluindo o coração e o fígado. Mecanismos de controle de qualidade, incluindo a mitofagia – que geralmente ocorre com mitocôndrias defeituosas após danos ou estresse – ajudam a garantir que a rede mitocondrial funcione corretamente. Embora o papel da mitofagia tenha sido estabelecido, existem poucas informações, até agora, sobre as diferentes proteínas que participam da mitofagia.

Para entender melhor os componentes envolvidos na mitofagia, a equipe de pesquisadores realizou uma triagem em todo o genoma do CRISPR / Cas9, usando vários sistemas de repórteres e gatilhos pró-mitofagia. Para sua surpresa, eles descobriram que a TNA é necessária para a via de controle de qualidade da mitofagia em vários tipos de células. Em testes de acompanhamento para confirmar suas descobertas, os pesquisadores descobriram que a TNA promove a mitofagia independentemente de seu papel na produção de ATP, mostrando que a proteína tem dois trabalhos distintos.

Após essa revelação, os pesquisadores projetaram testes para investigar se mutações nos genes da TNA afetavam a mitofagia. Eles descobriram que as mutações causadoras de doenças na TNA cancelam sua capacidade de se ligar a complexos de proteínas necessários para que as proteínas se desloquem da membrana interna para a matriz mitocondrial, inibindo finalmente a mitofagia.

Estudos posteriores mostraram que a remoção genética da TNA suprime a mitofagia. Os pesquisadores também descobriram que os camundongos geneticamente sem TNA haviam mitigado a mitofagia e experimentado um profundo acúmulo de mitocôndrias atípicas.

“Ficamos extremamente surpresos ao descobrir que a TNA participa da mitofagia, revelando que ela tem duas funções separadas: geração de ATP e controle de qualidade. Embora não haja uma bala mágica para melhorar o processo de controle de qualidade, esperamos que nossas descobertas estabeleçam as bases para futuros esforços que examinem como compensar a supressão da mitofagia e, finalmente, impedir que essas mutações causem doenças”, concluiu o Dr Zoltan Arany, professor de Medicina Cardiovascular na Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, principal autor do estudo.

O estudo completo com todas as descobertas foram publicadas na conceituada revista Nature,