Estudo descobre novos medicamentos para tratamento da asma!

Metade de todos os pacientes com asma moderada a grave ainda não conseguem o controle ideal dos componentes inflamatórios e constritivos das vias aéreas dessa doença crônica com os medicamentos para tratamento da asma atualmente disponíveis.

Os atuais medicamentos para tratamento da asma

Com o objetivo de encontrar tratamentos precisos com menos efeitos colaterais, o pesquisador Stephen B. Liggett, da Faculdade de Medicina Morsani da Universidade do Sul da Flórida (USF Health), e sua equipe examinaram como variações estruturais distintas em cinco medicamentos (chamados agonistas) podem afetar sua longa duração, sua capacidade a longo prazo de tratar a obstrução das vias aéreas.

Eles investigaram como cada uma das cinco drogas regulava um receptor de sabor amargo conhecido como TAS2R14 – um receptor acoplado à proteína G (GPCR) expresso no músculo liso das vias aéreas humanas, profundamente dentro dos pulmões.

O presente estudo baseia-se em trabalhos anteriores do Dr. Liggett, demonstrando que os agonistas do receptor de sabor amargo parecem superiores aos beta-agonistas inalados atualmente prescritos para abrir as vias aéreas para asmáticos. No trabalho, a equipe relata que um medicamento – Difenidramina (DPD), um agonista do TAS2R14 – funcionou significativamente melhor que outros quatro para minimizar a perda a longo prazo da expressão do TAS2R14 e para manter a sinalização necessária para dilatar as vias aéreas. a longo prazo.

Os novos testes

O objetivo deste estudo foi verificar até que ponto os medicamentos direcionados ao TAS2R14 que selecionamos interagiram com o receptor para manter a sinalização que relaxa o músculo liso das vias aéreas – sem perder essa função terapêutica ao longo do tempo. Esse resultado – fluxo de ar aprimorado mesmo com doses repetidas – indica a capacidade de obter um melhor controle contínuo da asma moderada a grave, acrescentou.

Quando a eficácia dos medicamentos para tratamento da asma diminui, poucas opções estão disponíveis. Às vezes, uma dose mais alta ou uma dosagem mais frequente pode ajudar, mas isso pode levar a mais regulação negativa da resposta e criar um ciclo vicioso. Dosagem acelerada também pode causar maiores efeitos colaterais.

GPCRs são receptores de membrana celular que recebem informações de outras moléculas fora da célula, incluindo drogas. Esses receptores sinalizam o interior da célula para realizar uma ou mais funções. No caso do receptor de sabor amargo TAS2R14, a ativação do receptor desencadeia o relaxamento das vias aéreas contraídas.

No entanto, com a exposição prolongada a um medicamento, o TAS2R14 e muitos outros GPCRs diminuem sua resposta fisiológica ao medicamento que se liga e os ativa. Essa “dessensibilização” significa que a mesma dose do medicamento que originalmente funcionou bem, não funciona mais. O processo envolve uma cascata de eventos – incluindo uma redução no número de receptores na superfície da membrana celular alvo e interrupção da sinalização celular – tudo levando a um tratamento menos eficaz.

Os pesquisadores da USF Health criaram um modelo celular de células musculares lisas das vias aéreas humanas vivas para estudar cinco agonistas TAS2R14 existentes estruturalmente distintos, incluindo medicamentos com propriedades anti-sépticas, anti-inflamatórias, dilatadoras de vasos e analgésicas. Eles examinaram quais medicamentos demonstraram desvios (não promoveram) a dessensibilização do TAS2R14, mas ainda ativaram esse amargo receptor de sabor.

Eles também usaram um modelo de computador conhecido como docking molecular para ajudar a identificar por que o DPD do medicamento interagiu com os locais de ligação do TAS2R14 de maneira diferente da maioria dos outros medicamentos. Simplificando, a simulação de acoplamento poderia prever qual chave (a droga) melhor se encaixa na fechadura (o bolso do receptor) para evocar o estado especial não dessensibilizante do receptor.

No geral, a nova pesquisa propõe que manipular a estrutura dos medicamentos para tratamento da asma existentes ou descobrir novos medicamentos com características estruturais que melhor se ajustem à forma exclusiva do receptor-alvo pode promover o controle a longo prazo da asma difícil de tratar.

 

_____________________

O estudo pré-clínico da USF Health foi publicado na revista acadêmica  The FASEB Journal e todos os detalhes com suas manipulações e testes estão disponíveis para pesquisadores que queiram contribuir para aprimorar os resultadosj.

* “Differential long-term regulation of TAS2R14 by structurally distinct agonists” – 2019.

Jung A. Woo, Maria Castaño, Ashley Goss, Donghwa Kim, Eric M. Lewandowski, Yu Chene Stephen B. Liggett – fj.201802627RR