Danos no DNA pode ser a causa da macrocefalia no autismo!

Pesquisadores do Instituto Salk San Diego, Califórnia, EUA, descobriram um padrão único de dano ao DNA que surge em células cerebrais derivadas de indivíduos com macrocefalia no autismo (TEA). A observação, ajuda a explicar o que pode dar errado no cérebro durante a divisão celular e o desenvolvimento para causar o distúrbio.

DANA e a macrocefalia no autismo

“A divisão, ou replicação, é uma das coisas mais perigosas que uma célula pode fazer. A maioria dos danos no DNA é reparada através de um processo de reparo notavelmente eficiente, mas ocorrem erros quando a taxa de divisão é alterada genética ou ambientalmente, o que pode levar a defeitos funcionais a longo prazo”, diz Rusty Gage, professor e presidente do Instituto Salk e autor sênior do estudo.

Em 2016, Gage e seus colegas descobriram que as células-tronco cerebrais de pessoas com a forma macrocefálica do autismo cresceram mais rapidamente do que as células de indivíduos não afetados. (As células-tronco cerebrais são precursoras de tipos mais especializados de células, como os neurônios.) A descoberta explicou, em parte, por que muitas pessoas com TEA também têm macrocefalia ou cabeças invulgarmente grandes: mais proliferação de células-tronco cerebrais durante o desenvolvimento pode levar para cérebros maiores.

Na nova pesquisa, Gage e seus colegas analisaram novamente essas células precursoras neurais (NPCs). Como todos os tipos de células proliferam e amadurecem durante o desenvolvimento embrionário, é normal que suas cadeias de DNA que se replicam rapidamente acumulem pequenos erros, a maioria dos quais são corrigidos e nunca causam danos. Os pesquisadores se perguntaram se esse dano no DNA que ocorreu durante o estresse da replicação era mais comum nos precursores neurais em rápida divisão de pessoas com autismo.

Procedimento da nova pesquisa

Os pesquisadores coletaram células da pele de indivíduos com TEA e macrocefalia, bem como de indivíduos neurotípicos (sem TEA), e usaram a tecnologia de reprogramação de células-tronco para persuadir as células de cada pessoa aos NPCs.

A equipe usou um composto químico para induzir o estresse de replicação nos NPCs derivados de pessoas sem autismo e estudou onde os danos no DNA eram mais prováveis ​​de se acumular. Eles compararam esse dano induzido nas células de indivíduos sem autismo com o dano natural do DNA acumulado nas células de pessoas com autismo. Os NPCs de indivíduos autistas tinham níveis elevados de dano ao DNA, agrupados em 36 dos mesmos genes que também haviam sido danificados em células saudáveis ​​expostas ao estresse de replicação. E 20 dos genes haviam sido previamente vinculados ao autismo em estudos genéticos separados.

“O que os novos resultados estão nos dizendo é que as células de pessoas com autismo macrocefálico não apenas proliferam mais, mas naturalmente sofrem mais estresse de replicação”, diz Meiyan Wang, estudante de graduação no laboratório Gage e uma das co-autoras do artigo.

A rápida proliferação de NPCs pode levar a macrocefalia no autismo e estresse celular, o que provoca danos ao DNA, diz ela. Esse dano pode ser uma fonte de mutações associadas ao TEA. Embora a tecnologia usada no estudo tenha dito aos pesquisadores onde ocorreram danos no DNA, eles não sabem quanto desse dano foi reparado antes das células amadurecerem em neurônios adultos e quanto disso leva a mutações duradouras.

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O estudo completo foi publicado na revista Cell Stem Cell.

* “Increased Neural Progenitor Proliferation in a hiPSC Model of Autism Induces Replication Stress-Associated Genome Instability” – 2020.

Autores do estudo: MeiyanWang, Pei-ChiWei, Christina K. Lim, Iryna S. Gallina, Sara Marshall, Maria C. Marchetto, Frederick W. Alt, Fred H. Gage – 10.1016/j.stem.2019.12.013