Avanços em medicamento oral para hipertensão arterial pulmonar!

Na hipertensão arterial pulmonar (HAP), a pressão alta nas artérias pulmonares faz com que o coração trabalhe mais para bombear o sangue para os pulmões e ao redor do resto do corpo. A condição é rara, mas mortal, e os tratamentos atuais são caros e têm efeitos colaterais e modos de entrega inconvenientes. Não há cura.

Hipertensão arterial pulmonar

Com o objetivo de desenvolver uma terapia mais eficaz, conveniente e acessível, a pesquisa liderada por Henry Daniell, da Escola de Medicina Dentária da Penn, EUA, produziu um medicamento protéico nas folhas de alface para tratar a HAP. Ele trabalhou com outros cientistas, incluindo Steven M. Kawut, da Escola de Medicina Perelman de Penn; Tim Lahm, da Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana; Maria Arolfo e Hanna Ng, do Stanford Research Institute, em estudos de toxicologia e farmacocinética; e Cindy McClintock e Diana Severynse-Stevens, da RTI International, em estudos regulatórios.

O fármaco proteico, composto pela enzima conversora de angiotensina-2 (ACE2) e seu produto proteico angiotensina (1-7), pode ser tomado por via oral e, em um modelo animal de HAP, redução da pressão e remodelação da artéria pulmonar. Além disso, estudos rigorosos de toxicologia e resposta à dose sugeriram a segurança da droga em animais. Mais trabalho será necessário para desenvolver essa nova abordagem de tratamento para pacientes com HAP.

“Concluímos extensas investigações para expressar altamente essas proteínas em plantas de alface e garantir que o produto seja seguro e eficaz. Estamos prontos para avançar com mais trabalho para levar isso para a clínica”, diz Daniell.

Daniell empregou sua plataforma inovadora para cultivar proteínas biomédicamente importantes de vários tipos nas folhas das plantas. O sistema funciona bombardeando fisicamente o tecido da planta com os genes de interesse, levando os cloroplastos a pegar genes e depois expressando esta proteína de maneira estável. A propagação dessas plantas cria um tipo de fazenda farmacêutica a partir da qual os pesquisadores podem colher, secar e processar as folhas, resultando em um pó que pode ser colocado em uma cápsula ou suspenso em um líquido para uso como medicamento oral.

Uma publicação de 2014 na revista Hypertension , mostrou que a ECA2 e a angiotensina (1-7) podem ser expressas nas folhas do tabaco e, quando alimentadas com ratos com uma condição que modela a hipertensão arterial pulmonar, podem reduzir significativamente a pressão da artéria pulmonar dos animais, além de melhorar a função cardíaca.

Para criar uma droga que os humanos pudessem ingerir com segurança, no entanto, era necessário passar de um tabaco para uma plataforma à base de alface. O novo trabalho tira proveito de outros avanços que o laboratório Daniell fez nos últimos anos. Ele e seus colegas criaram métodos para melhorar a expressão de genes humanos nas plantas e remover o gene de resistência a antibióticos usado para selecionar plantas produtoras de angiotensina. Eles também trabalharam com um parceiro para produzir plantas geneticamente modificadas em uma instalação de produção que segue os padrões da FDA.

No trabalho atual, os pesquisadores demonstraram que podiam avaliar com precisão a dose das proteínas ACE2 e angiotensina (1-7) na alface, e que os produtos podiam ser secos e mantidos em prateleira estável por até dois anos.

O financiamento do programa SMARTT permitiu estudos em animais avaliando estudos toxicológicos, farmacodinâmicos e farmacocinéticos, que avaliam a segurança do medicamento, para onde ele vai no corpo e por quanto tempo ele persiste no corpo em doses diferentes, em trabalhos realizados na Universidade de Stanford, EUA.

E para confirmar que a formulação de alface do produto teve um impacto positivo no HAP experimental, a equipe alimentou ratos uma solução contendo o medicamento por quatro semanas. As pressões pulmonares diminuíram 30-50% e a estrutura de suas artérias também melhorou.

“Esta é uma abordagem inovadora para direcionar o sistema renina-angiotensina-aldosterona na hipertensão arterial pulmonar, que pode ser promissor nesta e em outras doenças“, diz Kawut, da Penn Medicine.

“Estamos muito entusiasmados com este trabalho que mostra a eficácia da ACE2 bioencapsulada e da angiotensina (1-7) em nosso modelo animal de hipertensão arterial pulmonar. Precisamos agora confirmar que a intervenção também funciona em outros modelos animais e quando administrada posteriormente na doença. Por fim, nosso objetivo é levar isso à clínica para testes em pacientes, mas precisamos garantir que aprendamos o máximo possível a partir de estudos em animais e estudos em seres humanos saudáveis, para garantir que essa intervenção seja segura e eficaz em pacientes”, diz Lahm da Universidade de Indiana.

Em outro trabalho futuro, os pesquisadores esperam continuar avaliando os efeitos da ACE2 e da angiotensina (1-7) no tratamento de diferentes tipos de doenças cardiovasculares, como insuficiência cardíaca

 

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O estudo com detalhes foi publicado na revista Science.

* “Investigational new drug enabling angiotensin oral-delivery studies to attenuate pulmonary hypertension” – 2020.

Autores do estudo: Henry Daniell, Venkata Mangu, Bakhtiyor Yakubov, JiyoungPark, Peyman Habibi, Yao Shi, Patricia A. Gonnella, Amanda Fisher, Todd Cook, Lily Zeng, Steven M. Kawut, Tim Lahm – 10.1016/j.biomaterials.2019.119750