Relação da mutação no gene WLS e a síndrome de Zaki

Uma mutação no gene WLS causa a síndrome de Zaki, um distúrbio recentemente identificado caracterizado por defeitos congênitos de vários órgãos, como microcefalia, sindactilia do pé e defeitos cardíacos – sugerindo um alvo potencial para tratamento.

Mutações homozigotas no WLS foram observadas em 10 crianças que compartilhavam defeitos congênitos estruturais semelhantes sem nenhuma causa genética ou ambiental previamente identificada. Microcefalia e baixa estatura foram observadas em todas as 10 crianças, que também apresentaram alguma combinação dos seguintes:

• Marcos globais atrasados
• Deficiência visual
• Hipoplasia cerebelar e quarto ventrículo alargado no cérebro
• Sindactilia e ectrodactilia

As mutações de perda de função parcial em WLS foram determinadas como passadas por herança recessiva e resultaram em pacientes produzindo significativamente menos proteína WLS em comparação com seus pares saudáveis, relatou Joseph Gleeson, MD, do Rady Children’s Institute for Genomic Medicine e da University of California San Diego e colegas no New England Journal of Medicine.

As diferenças clínicas entre a coorte de Zaki podem ser atribuídas a modificadores genéticos e ambientais, observaram os pesquisadores.

WLS é uma proteína receptora e reguladora central das proteínas Wnt que desempenham papéis no desenvolvimento e na homeostase de quase todos os animais.

“Algumas das características desta nova condição implicam Wnts específicos. Em vez de afetar um único Wnt, WLS é necessário para a secreção de todos os Wnts, portanto, a gama de fenótipos provavelmente reflete depleção global ou parcial em todas as sinalizações Wnt iniciais”, o investigadores adicionados.

Eles testaram o medicamento experimental CHIR99021, que estimula a sinalização Wnt, em um modelo de camundongo da síndrome de Zaki. Eles administraram a droga duas vezes ao dia durante o desenvolvimento dos embriões e descobriram que muitos dos defeitos congênitos associados à síndrome de Zaki foram parcialmente ou totalmente resgatados. Notavelmente, os ratos que receberam a droga tinham cérebros maiores e caudas mais longas do que os controles, relatou o grupo.

“Nossos resultados sugerem que a intervenção farmacológica pode ser considerada para alguns defeitos congênitos estruturais durante a gestação”, disseram os autores do estudo. “Não avaliamos o uso pós-natal de CHIR99021, mas não excluímos o benefício potencial, porque suspeitamos que a maioria dos diagnósticos futuros dessa condição serão feitos antes do nascimento, e não depois.”

Em 2017, defeitos congênitos de nascença foram responsáveis ​​por 21% das mortes infantis nos EUA e foram a principal causa de morte em bebês. “Apesar da prevalência generalizada de defeitos congênitos estruturais, apenas uma minoria de tais eventos pode ser atribuída a causas ambientais ou genéticas; na maioria, as causas permanecem inexplicadas”, observaram Gleeson e colegas.

Detalhes do estudo

Para seu estudo, os autores sondaram bancos de dados mundiais de 20.248 famílias com crianças com distúrbios do neurodesenvolvimento.

A prova definitiva do WLS mutante veio da análise genética de uma família dos Emirados Árabes Unidos, na qual os pais eram primos irmãos e todos os cinco filhos apresentavam o mesmo fenótipo. Outras evidências foram coletadas de uma segunda família, contando com duas crianças de uma família consanguínea egípcia e três famílias não consanguíneas com uma criança afetada cada.

As famílias 2 e 3 apresentaram mutações idênticas entre si, enquanto as famílias 4 e 5 apresentaram mutações WLS independentes.

Ao testar o tecido dérmico da criança na família 3, os pesquisadores observaram que os níveis de proteína WLS eram 90% mais baixos do que um controle saudável.

Para confirmar os efeitos das mutações isoladas, os pesquisadores desenvolveram modelos de camundongos com duas das mutações WLS. “Observamos uma redução global da atividade do repórter Wnt em todo o corpo dos camundongos, principalmente nas estruturas faciais, no coração, na região espinhal, no botão da cauda, ​​nos metanefros e nos tecidos neurais – muitos dos mesmos tecidos afetados em pacientes”, relataram.

Quanto à microcefalia relacionada à mutação WLS, os camundongos mutantes apresentaram paralisação do ciclo celular no desenvolvimento de células neurais, consistente com estudos anteriores sobre a sinalização Wnt no ciclo celular. Como resultado do desenvolvimento celular extinto, os cérebros dos camundongos embrionários foram incapazes de se formar adequadamente.

“O desenvolvimento de modelos pré-clínicos para o tratamento de defeitos estruturais amenizáveis ​​pode representar estudos futuros dentro da pediatria”, de acordo com a equipe de Gleeson.

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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine

“A Human Pleiotropic Multiorgan Condition Caused by Deficient Wnt Secretion” – 2021

Autores do estudo: Chai G, et al – Estudo