Eficácia da terapia endócrina pré-operatória no câncer de mama

A terapia endócrina pré-operatória com um inibidor da aromatase (aromatase inhibitor [AI]) não reduziu o risco de recorrência do câncer de mama, mas ajudou a identificar grupos de risco para orientar as decisões da terapia adjuvante, sugeriu um ensaio clínico apoiado por biomarcadores.

O letrozol ou anastrozol pré-operatório levou a uma sobrevida livre de recorrência (RFS) em 5 anos de 91,0% versus 90,4% para pacientes que não receberam um AI antes da cirurgia. A maioria dos pacientes que apresentavam baixos níveis do marcador de proliferação Ki67 no início do estudo (Ki67B) ou após 2 semanas de tratamento com AI (Ki672w) se saiu bem com terapia endócrina adjuvante isolada.

No entanto, aqueles com valores elevados de Ki67 após a terapia neoadjuvante com um AI tiveram taxas de recorrência de 5 anos piores, relatou Ian Smith, MD, do Royal Marsden Hospital e Institute of Cancer Research em Londres, e colegas.

“[O ensaio POETIC] forneceu evidências para a validade clínica do inibidor da aromatase em tratamento Ki672w, além do Ki67B, para prever aqueles com alto risco residual de recorrência, apesar da terapia padrão de tratamento,” eles escreveram no Lancet Oncology. “No início do POETIC, acreditamos que as evidências eram insuficientes para suspender ou dirigir a terapia com base no Ki672w. Nossos resultados fornecem uma indicação precoce de sensibilidade ou resistência endócrina, incluindo para o grande número de pacientes que não são considerados rotineiramente para quimioterapia adjuvante.”

O estudo forneceu suporte para uma estratégia clínica que irá melhorar os ensaios clínicos e, em última instância, o tratamento para o câncer de mama positivo para receptores hormonais (HR) em estágio inicial, de acordo com os autores de um editorial anexo.

“Se quisermos melhorar a medicina de precisão em estágio inicial de doença com receptor hormonal positivo, a cirurgia primária não deve ser a primeira opção para a maioria dos pacientes, semelhante àquelas com câncer de mama triplo-negativo e HER2-positivo”, disse Montserrat Muñoz, MD, e Aleix Prat, MD, da Universidade de Barcelona, ​​na Espanha. “A informação inestimável fornecida por amostras de tumor em tratamento é para identificar o prognóstico individual de longo prazo do paciente e o benefício do tratamento deve ser usado para projetar novos ensaios. A era em que milhares de pacientes são designados aleatoriamente para várias estratégias de tratamento adjuvante sem pré-selecionar os pacientes por meio de ferramentas de prognóstico ou preditiva deve ser encerrado.”

Estudos pré-clínicos mostraram que a cirurgia do câncer tem um efeito estimulador do crescimento que pode promover metástases no câncer de mama HR-positivo e a terapia endócrina perioperatória pode inibir o efeito estimulador. As descobertas foram posteriormente confirmadas em câncer de mama humano.

Os resultados forneceram a base para o ensaio POETIC, que testou duas hipóteses: a terapia endócrina pré-operatória de curto prazo com um IA pode melhorar os resultados clínicos e que a medição dos níveis de Ki67 antes e após a terapia endócrina pode identificar um subgrupo de pacientes com bom prognóstico para os quais terapia endócrina adjuvante seria suficiente.

Estudo e conclusão

Investigadores em 130 centros na Inglaterra e na Escócia randomizaram 4.480 mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama em estágio inicial de 2:1 a 2 semanas de terapia endócrina pré-operatória com letrozol ou anastrozol ou nenhuma terapia endócrina pré ou perioperatória. Os níveis de Ki67 foram avaliados antes e após o curto período de terapia endócrina. O desfecho primário foi o tempo para a recorrência do câncer de mama.

Durante um acompanhamento médio de 62,9 meses, 434 pacientes tiveram recorrência de câncer de mama, 280 (9%) nas pacientes que receberam terapia endócrina pré-operatória e 10% no grupo controle. A diferença se traduziu em uma razão de risco não significativa de 0,92 em favor da terapia endócrina (IC 95% 0,75-1,12).

A análise de subgrupo incluiu uma avaliação dos valores de Ki67B e Ki672w pelo status de HER2 entre os pacientes randomizados para terapia com IA pré-operatória.

No subgrupo HER2-negativo, que representou cerca de 90% da população do estudo, o risco de recorrência de 5 anos para pacientes com valores baixos de Ki67 em ambas as medições (baixo-baixo) foi de 4,3%.

A taxa aumentou para 8,3% para pacientes com Ki67B alto e Ki672w baixo (alto-baixo) e para 21,5% para aqueles com valores Ki67 altos em ambos os pontos de tempo (alto-alto). Entre as pacientes com câncer de mama HER2-positivo, as taxas de recorrência em 5 anos foram de 10,1% para o subgrupo baixo-baixo, 7,7% no subgrupo alto-baixo e 15,7% no subgrupo alto-alto.

“Acreditamos ter identificado um subgrupo com um Ki67 basal baixo que tem um prognóstico suficientemente bom para que a maioria se saia bem com a terapia endócrina padrão sozinha (exceto talvez para uma minoria, conforme ditado por outros fatores clínico-patológicos) e que não requerem uma biópsia de 2 semanas repetida”, concluíram os autores.

“Em segundo lugar, dar POAI [IA pré-operatório] ao subgrupo com Ki67 basal alto pode diferenciar dois grupos de pacientes de acordo com seu valor Ki67 de 2 semanas: aqueles que convertem para um Ki67 baixo podem não precisar de nada além de terapia endócrina adjuvante (levando em consideração outros fatores clínico-patológicos), enquanto aqueles com um Ki67 alto que permaneceu alto, devem ser considerados para outros tratamentos adjuvantes e estudos.”

___________________________

O estudo original foi publicado no Lancet Oncology

* “Long-term outcome and prognostic value of Ki67 after perioperative endocrine therapy in postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer (POETIC): an open-label, multicentre, parallel-group, randomised, phase 3 trial” – 2020 

Autores do estudo: Prof Ian Smith, Prof John Robertson, Lucy Kilburn, Maggie Wilcox, Abigail Evans, Prof Chris Holcombe, Prof Kieran Horgan, Prof Cliona Kirwan, Elizabeth Mallon, Mark Sibbering, Anthony Skene, Raghavan Vidya, Maggie Cheang, Jane Banerji, James Morden, Kally Sidhu, Andrew Dodson, Prof Judith M Bliss, Prof Mitch Dowsett – 10.1016/S1470-2045(20)30458-7