De acordo com um estudo aberto de fase II, um quarto dos colangiocarcinomas (CCA) tratados antes reagiram a um inibidor da tirosina quinase (ITQ) orientado à família do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR).
Respostas objetivas confirmadas ocorreram em 25 de 108 pacientes tratados com infigratinibe. A inclusão de respostas não confirmadas aumentou a taxa de resposta para 34,2%. Mais de 80% dos pacientes obtiveram controle da doença com inibidor de FGFR.
Os pacientes que não receberam mais do que uma terapia sistêmica anterior responderam melhor, mas a sobrevida livre de progressão mediana (PFS, 7,3-7,4 meses) foi semelhante em todas as linhas de tratamento anteriores.
Os eventos adversos baseados no mecanismo predominaram no perfil de segurança, notavelmente hipofosfatemia e distúrbios oculares, relatou Milind Javle, MD, do MD Anderson Cancer Center em Houston, no encontro virtual Gastrointestinal Cancers Symposium.
“O infigratinibe teve atividade clínica considerável contra colangiocarcinomas refratária à quimioterapia com combinações de FGFR com uma taxa de resposta global confirmada (ORR) de 23% e duração média da resposta (DOR) de 5 meses”, afirmou Javle. “O infigratinibe foi normalmente bem suportados em pacientes com CCA avançada. Os eventos adversos foram geralmente reversíveis e controláveis e em linha com observações anteriores nesta população de pacientes”.
Surgindo no ducto biliar, os colangiocarcinomas têm um fenótipo agressivo e geralmente são localmente avançados ou metastáticos no diagnóstico. Cerca de 70% dos pacientes apresentam doença em estágio avançado no momento do diagnóstico e têm poucas opções de tratamento, observou Javle. As opções de primeira e segunda linha consistem em opções baseadas em quimioterapia que oferecem benefícios limitados.
A identificação de motivadores moleculares do colangiocarcinomas oferece o potencial de mudar o padrão de tratamento do CCA, continuou Javle. Alterações genômicas no FGFR, particularmente fusões e rearranjos do FGFR2, ocorrem em cerca de 15% dos CCAs intra-hepáticos e predizem a sensibilidade aos inibidores de FGFR.
A quimioterapia de segunda linha para CCAs associada a fusões de FGFR2 produz respostas em 5% dos pacientes e uma PFS mediana de menos de 5 meses.
O infigratinibe é um inibidor competitivo do FGFR1-3 e demonstrou atividade clínica preliminar em tumores com alterações do FGFR. Os resultados apoiaram a investigação contínua em colangiocarcinomas e outras doenças malignas associadas a alterações de FGFR.
Javle relatou resultados da primeira das três coortes planejadas tratadas com infigratinibe. A coorte foi limitada a pacientes com fusões ou alterações gênicas do FGFR2. Duas coortes menores avaliarão o ITQ em pacientes com alterações de FGFR1-3 e pacientes com fusões de FGFR2 e progressão em um inibidor de FGFR diferente.
A participação coorte inicial foi limitada a pacientes com colangiocarcinomas localmente avançada ou metastática irressecável relacionada com fusões ou rearranjos de FGFR e progressão ou intolerância à quimioterapia à base de gencitabina. O tratamento consistiu em infigratinibe oral como agente único, continuado diariamente até a progressão da doença. Os endpoints primários foram ORR e DOR.
As características basais mostraram que 88 pacientes tinham fusões de FGFR e 20 outros rearranjos de FGFR. Os pacientes tinham uma idade mediana de 53 anos, as mulheres representavam 62% da coorte e 50 (46,3%) não haviam recebido mais do que uma linha de terapia anterior.
Os dados de eficácia mostraram que um paciente obteve uma resposta completa confirmada, 24 tiveram respostas parciais e 66 pacientes tiveram doença estável durante o tratamento, resultando em uma taxa de controle da doença (DCR) de 84,3%.
Doze pacientes tiveram respostas não confirmadas, perfazendo a melhor ORR de 34,3%. O tempo médio de resposta foi de 3,6 meses e o DOR médio foi de 5,0 meses. A mediana de PFS foi de 7,3 meses, e a sobrevida global mediana (SG) foi de 12,2 meses. Três quartos dos pacientes estavam sem progressão em 4 meses.
Os pacientes que não receberam mais de uma linha de terapia anterior tiveram melhor desempenho, incluindo uma ORR de 34,0%, DOR de 5,6 meses, DCR de 88% e melhor ORR de 42,0%.
Isso em comparação com uma ORR de 27,6%, DOR de 4,9 meses, DCR de 81,0% e melhor ORR de 27,6% para os 58 pacientes com duas ou mais linhas de terapia anteriores. Todos, exceto uma dúzia ou mais de pacientes, apresentaram algum grau de redução do tumor.
O câncer biliar não é uma doença única, anatomicamente ou molecularmente, e os oncologistas devem parar de tratá-lo como tal, disse a debatedora Rachna Shroff, médica, da University of Arizona Cancer Center, em Phoenix.
“O colangiocarcinoma é o que simboliza a medicina de precisão e é necessário realizar testes de biomarcadores para todos os nossos pacientes”, destacou. “É absolutamente relevante do ponto de vista terapêutico.”
“O infigratinibe atinge o alvo para o colangiocarcinoma positivo da fusão de FGFR2 e eu sinto fortemente que ele atinge o alvo principalmente”, acrescentou Shroff. “Existe taxa de resposta geral onde é possível comparar aos outros inibidores de FGFR, principalmente quando você observa a população de pacientes que fez uso antes. Há uma sobrevida livre de progressão mediana impressionante e, com o tempo, estamos aprendendo como gerenciar eventos adversos para que os pacientes podem continuar com essas drogas sem toxicidade significativa.”
Perguntas associadas ao sequenciamento de inibidores de FGFR e utilização da terapia combinada precisam ser abordadas em ensaios futuros, concluiu.
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O estudo original foi publicado no Gastrointestinal Cancers Symposium
* “Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398), an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement” – 2021
Autores do estudo: Milind M. Javle, Sameek Roychowdhury, Robin Kate Kelley, Saeed Sadeghi, Teresa Macarulla, Dirk T. Waldschmidt, Lipika Goyal, Ivan Borbath, Anthony B. El-Khoueiry, Wei-Peng Yong, Philip Agop Philip, Michael Bitzer, Suebpong Tanasanvimon, Ai Li, Amit Pande, Stacie Peacock Shepherd, Susan Moran, Ghassan K. Abou-Alfa – Estudo
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