Cetamina como tratamento para depressão bipolar

O transtorno bipolar é uma das condições de saúde mental mais graves caracterizadas por episódios de mania (humor anormalmente alto ou irritabilidade entre outros sintomas por um curto período de tempo), ou hipomania (os mesmos sintomas duram por um período mais curto) e depressão maior (humor baixo). A fase depressiva da doença está associada a um risco muito maior de automutilação e suicídio.

Os tratamentos atuais para a depressão no transtorno bipolar nem sempre são eficazes e podem demorar para funcionar. Entre os tratamentos novos e alternativos mais promissores estão os medicamentos chamados moduladores do receptor de glutamato.

Esses medicamentos atuam de maneira diferente dos medicamentos normalmente usados, como os antidepressivos. Como mais estudos clínicos foram publicados desde então, é importante atualizar esta revisão com as evidências mais recentes.

Perguntas da revisão

1. A cetamina e outros moduladores do receptor de glutamato são melhores no tratamento da depressão bipolar do que o placebo (pílula simulada) ou outros antidepressivos?
2. Os pacientes que recebem cetamina ou outros moduladores do receptor de glutamato apresentam menos efeitos colaterais do que as pessoas que tomam placebo ou outros antidepressivos?

Quais estudos foram incluídos na revisão?

Os autores pesquisaram bancos de dados médicos para encontrar todos os estudos relevantes concluídos até 30 de julho de 2020. Esses estudos tinham que ser ensaios clínicos randomizados (onde as pessoas no estudo são designadas aleatoriamente para receber o medicamento sendo testado ou um medicamento diferente ou placebo para comparar os resultados).

Para serem incluídos na revisão, os estudos tiveram que comparar a cetamina ou outros moduladores do receptor de glutamato com placebo ou outros medicamentos em adultos com depressão bipolar. Foram incluídos 10 estudos (647 participantes).

Os estudos investigaram cinco diferentes drogas moduladoras do receptor de glutamato: cetamina (três ensaios), memantina (dois ensaios), citidina (um ensaio), N-acetilcisteína (três ensaios) e riluzol (um ensaio). Nove estudos compararam os moduladores do receptor de glutamato com placebo e um estudo comparou a cetamina com outro medicamento.

A maioria dos ensaios na revisão incluiu participantes que também estavam recebendo outro medicamento (lítio, valproato ou lamotrigina). Os autores classificaram a certeza da evidência de ‘muito baixa’ a ‘baixa’ em diferentes comparações, o que significa que não é possível ter certeza de que os resultados são uma representação próxima da verdade.

Evidências da revisão

A eficácia dos moduladores do receptor de glutamato foi medida principalmente como o número de pacientes cujos sintomas de depressão foram reduzidos em 50% com o tratamento. Uma única dose de cetamina injetada na veia provou ser melhor do que o placebo, mas isso foi baseado em evidências muito limitadas (dois estudos com 33 participantes), e seu efeito durou apenas até 24 horas.

Nenhuma diferença foi encontrada nos efeitos colaterais entre a cetamina e o placebo, apesar dos relatos comuns de estados de transe ou dissociação (um estado de sonho em que corpo e mente são vivenciados separadamente). O pequeno número de participantes incluídos na revisão significa que não podemos dizer com certeza se os moduladores do receptor de cetamina ou glutamato funcionam melhor do que outros antidepressivos.

Não foram encontradas diferenças entre memantina, citidina, N-acetilcisteína e placebo para o número de pessoas que responderam ao tratamento ou que experimentaram efeitos colaterais, e não havia dados disponíveis para o riluzol.

O que deve acontecer a seguir?

A cetamina pode ou não ser um medicamento eficaz como tratamento complementar aos estabilizadores de humor em pessoas com depressão bipolar, mas como a quantidade de dados era pequena, não podemos tirar conclusões firmes. Os dados sugerem que a cetamina pode agir muito rapidamente na depressão bipolar, mas os efeitos duram apenas um curto período de tempo.

Todos os estudos examinaram a eficácia da cetamina quando injetada, o que é menos prático do que outras opções, como tomar um comprimido. Pesquisas futuras devem se concentrar no uso de cetamina em longo prazo em comparação com placebo e outras drogas, para que seja possível tirar conclusões confiáveis ​​sobre quais tratamentos são mais eficazes.

Mais pesquisas são necessárias sobre os efeitos colaterais de longo prazo, já que alguns estudos mostraram que o uso de cetamina em longo prazo está relacionado a problemas de memória.

Conclusão dos autores

É difícil tirar conclusões confiáveis ​​desta revisão devido à certeza de que as evidências são baixas a muito baixas e à quantidade relativamente pequena de dados utilizáveis ​​para análise no transtorno bipolar, que é consideravelmente menor do que a informação disponível para a depressão unipolar.

No entanto, foram encontradas evidências incertas a favor de uma única dose intravenosa de cetamina (como terapia adicional para estabilizadores de humor) em relação ao placebo em termos de taxa de resposta até 24 horas, no entanto, a cetamina não mostrou nenhuma eficácia melhor para remissão na depressão bipolar.

Embora a cetamina tenha o potencial de ter um efeito antidepressivo rápido e transitório, a eficácia de uma única dose intravenosa pode ser limitada. A equipe não localizou evidências conclusivas sobre os eventos adversos com a cetamina, e não havia evidências suficientes para tirar conclusões significativas para os moduladores do receptor de glutamato restantes.

No entanto, os efeitos psicotomiméticos da cetamina (como delírios ou delírio) podem ter comprometido o cegamento do estudo em alguns estudos e, portanto, não podemos descartar o viés potencial introduzido por procedimentos de cegamento inadequados.

Para tirar conclusões mais robustas, mais ECRs metodologicamente sólidos (com cegamento adequado) são necessários para explorar diferentes modos de administração de cetamina e estudar diferentes métodos de sustentação da resposta antidepressiva, como administrações repetidas.

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O estudo original foi publicado na Cochrane Library

“Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults with bipolar disorder” – 2021

Autores do estudo: Dean RL, Marquardt T, Hurducas C, Spyridi S, Barnes A, Smith R, Cowen PJ, McShane R, Hawton K, Malhi GS, Geddes J, Cipriani A – Estudo