Terapias promissoras no tratamento de granulomatose eosinofílica

Duas terapias biológicas mostraram-se promissoras no tratamento da granulomatose eosinofílica refratária ou recidivante com poliangiite (GEPA) em um estudo europeu retrospectivo.

Entre 63 pacientes que foram tratados com rituximabe (Rituxan), remissão ou respostas parciais em 1 ano foram observadas em 49% e 24% dos pacientes, respectivamente, relatou Benjamin Terrier, MD, PhD, da Université Paris Descartes em Paris, e colegas.

Além disso, conforme mostrado no estudo da equipe online em Artrite e Reumatologia, entre os 51 pacientes que receberam mepolizumabe (Nucala), remissão ou resposta parcial em 1 ano foi observada em 78% e 10%, respectivamente. Remissão ou resposta parcial foi observada em apenas 15% e 33% dos 33 pacientes tratados com omalizumab (Xolair).

A granulomatose eosinofílica refratária com poliangiite é uma vasculite de pequenos vasos caracterizada por asma, sinusite e eosinofilia do sangue e dos tecidos, com um subgrupo de pacientes também positivo para anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). A terapia tradicional depende de glicocorticoides e imunossupressores convencionais, mas as recaídas são comuns e o uso de esteroides em longo prazo apresenta um risco significativo.

“Como a GEPA compartilha características fisiopatológicas com outras vasculites associadas ao ANCA, distúrbios eosinofílicos e asma, opções terapêuticas alternativas podem ser consideradas na granulomatose, especialmente rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20), omalizumabe (anticorpo monoclonal anti-IgE) e mepolizumabe (monoclonal anticorpo anti-IL [interleucina] -5)”, escreveram os pesquisadores.

Rituximabe é indicado para uso em artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica, e omalizumabe é indicado para asma e urticária idiopática crônica.

O mepolizumabe foi aprovado para o tratamento de granulomatose nos EUA em dezembro de 2017 após a eficácia ter sido demonstrada em um estudo de fase III, mas não foi aprovado para esta indicação na Europa.

Como o estudo foi conduzido e conclusão dos autores

Para examinar a experiência europeia com esses agentes, Terrier e co-autores conduziram um estudo colaborativo de pacientes que receberam terapia biológica para crises de vasculite, asma eosinofílica refratária e manifestações de ouvido, nariz e garganta.

A remissão foi definida como um escore de atividade de vasculite de Birmingham (BVAS) de zero e uma dose diária de prednisona de 5 mg ou menos, e a resposta parcial foi um escore de zero e uma dose de prednisona de 6-10 mg/dia.

Outros resultados além da remissão e resposta parcial incluíram falha do tratamento e interrupção do tratamento devido a eventos adversos.

O rituximabe foi administrado em doses de 1.000 mg com 2 semanas de intervalo ou 375 mg/m2/semana para quatro infusões; mepolizumabe foi administrado em doses mensais de 100 ou 300 mg. O omalizumabe normalmente é administrado a cada 2 ou 4 semanas, com a dosagem determinada de acordo com a idade do paciente, peso e nível de IgE, observaram os pesquisadores.

Rituximabe foi administrado mais comumente para crises de vasculite, embora estas fossem frequentemente acompanhadas de asma, enquanto mepolizumabe e omalizumabe foram iniciados para asma dependente de glicocorticoide e manifestações de ouvido, nariz e garganta.

Entre o grupo tratado com rituximabe, a mediana do BVAS diminuiu de 8,5 no início do estudo para 1 em 6 meses e 0 em 12 meses, e as dosagens medianas de prednisona diminuíram de 20 mg/dia para 7,5 mg/dia em 6 e 12 meses, respectivamente. Falha terapêutica foi observada em 24% dos pacientes e retirada devido a eventos adversos em 3%.

A remissão foi relatada em 59% dos pacientes que eram ANCA positivos e 41% daqueles que eram ANCA negativos.

“No geral, o rituximabe parece ser um agente alternativo aceitável nas manifestações de vasculite, mas a relação benefício/risco ainda precisa ser avaliada em ensaios clínicos randomizados”, dois dos quais estão em andamento, observaram os pesquisadores.

Os efeitos poupadores de glicocorticoides do mepolizumabe foram notavelmente superiores com o mepolizumabe em comparação com o omalizumabe, os pesquisadores apontaram. Com mepolizumabe, as doses médias caíram de 10 mg/dia no início do estudo para 5 mg/dia em 6 meses e 3,9 mg/dia em 12 meses, em comparação com uma redução de 15 mg/dia para 11 mg/dia em 6 meses e 10 mg/dia aos 12 meses com omalizumab.

O BVAS mediano diminuiu de 2 no início do estudo no grupo mepolizumabe para 0 em ambos os 6 e 12 meses, e de 2 para 1 em 6 meses e então 0 em 12 meses no grupo omalizumabe.

Falhas do tratamento e retiradas de eventos adversos foram observados em 8% e 4%, respectivamente, com mepolizumabe e em 48% e 4% com omalizumabe, relataram os pesquisadores.

As taxas de remissão foram de 82% em 12 meses entre os pacientes que receberam mepolizumabe com a dose de 300 mg (dose padrão) e 76% com a dose de 100 mg mais baixa – “sugerindo que 100 mg poderia ser uma dose aceitável na primeira linha, com a possibilidade de aumentar para 300 mg por mês em caso de resposta inadequada”, afirmaram Terrier e co-autores.

Um total de 16 pacientes interromperam o rituximabe, dois por causa de eventos adversos graves e 14 por causa da falha do tratamento. Além disso, 17 pacientes relataram eventos adversos, que mais comumente foram infecções moderadas a graves.

O omalizumabe foi interrompido em 17 pacientes, devido à falha do tratamento em 16 e eventos adversos em um. Quatro pacientes relataram eventos adversos leves ou moderados.

Três pacientes interromperam o mepolizumabe por causa de eventos adversos graves em dois e gravidez em um. Onze pacientes relataram eventos adversos leves ou moderados, mais comumente astenia.

“No geral, esses dados reforçam claramente a mensagem principal de que o omalizumabe tem baixa eficácia na granulomatose, ao contrário do mepolizumabe e potencialmente outras terapias direcionadas à IL-5”, concluíram os pesquisadores, acrescentando que a dose de 100 mg de mepolizumabe ainda não foi comparada diretamente com a dose mensal validada de 300 mg.

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O estudo original foi publicado no Arthritis & Rheumatology

* “Use of Biologics to Treat Relapsing and/or Refractory Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: data from a European Collaborative Study” – 2020

Autores do estudo: lice Canzian, Nils Venhoff, Maria Letizia Urban, Silvia Sartorelli, Anne‐Marie Ruppert, Matthieu Groh, Nicolas Girszyn, Camille Taillé, François Maurier, Vincent Cottin, Claire de Moreuil, Vincent Germain, Maxime Samson, Marie Jachiet Laure Denis, Virginie Rieu, Perrine Smets, Grégory Pugnet, Alban Deroux, Cécile‐Audrey Durel, Achille Aouba, Pascal Cathébras, Christophe Deligny, Stanislas Faguer, Helder Gil Bertrand Godeau, François Lifermann, Sophie Phin‐Huynh, Marc Ruivard, Philippe Bonniaud, Xavier Puéchal, Jean‐Emmanuel Kahn, Jens Thiel, Lorenzo Dagna, Loïc Guillevin, Augusto Vaglio, Giacomo Emmi, Benjamin Terrier – doi.org/10.1002/art.41534