Transplante de microbiota fecal para tratar melanoma avançado

Um único transplante de microbiota fecal (TMF) pareceu reprogramar os microbiomas intestinais de pacientes com melanoma avançado para superar sua resistência primária à imunoterapia anti-proteína de morte celular programada (PD-1), descobriu um pequeno ensaio clínico de fase II.

No estudo de prova de princípio de 16 pacientes, os pesquisadores da University of Pittsburgh Hillman Cancer Center administraram TMF com fezes de bons respondentes anteriores mais imunoterapia anti-PD-1 com pembrolizumabe (Keytruda) para pacientes para os quais anti-PD- anterior 1 tratamento falhou.

Em seis dos 15 pacientes avaliados, a combinação bem tolerada induziu alteração rápida e durável da microbiota, relataram Diwakar Davar, MD, e Hassane M. Zarour, MD, e colegas.

Conforme mostrado no estudo da equipe online na Science, os respondentes aumentaram a abundância de taxa previamente associada à resposta ao anti-PD-1, bem como aumentou a ativação de células CD8+ T e diminuiu a frequência de células mieloides que expressam interleucina-8, que estão associadas a resistência à terapia.

“Coletivamente, nossos resultados mostram que o TMF e o anti-PD-1 mudaram o microbioma intestinal e reprogramou o microambiente do tumor para superar a resistência ao anti-PD-1 em um subconjunto do melanoma avançado PD-1”, escreveram os pesquisadores.

Nos seis pacientes com controle da doença, a sobrevida livre de progressão mediana e a sobrevida global foram de 14,0 meses. Um paciente exibiu uma resposta parcial contínua após mais de 2 anos e está atualmente sob vigilância, quatro pacientes permanecem em tratamento.

Davar disse que nenhuma das características clínicas usuais destacou os respondedores ao TMF, e seus microbiomas pré-TMF “estavam por toda parte”.

Não houve segregação por localização de doença, sexo ou idade – o respondente mais velho tinha 86 anos, o mais jovem tinha 43. “O que vimos nas amostras de fezes foi que cada receptor teve seu microbioma migrando rapidamente na direção do doador amostra do fenótipo, e essa mudança foi durável”, disse ele ao MedPage Today. “Isso sugere que a modulação do microbioma é a chave para redefinir o dial em pessoas cujos cânceres não estão respondendo à terapia.”

Os pesquisadores relataram que, nos receptores, a composição da microbiota intestinal mudou após uma única dose em respondedores e não respondedores – uma alteração que persistiu a menos que uma perturbação significativa, como o uso de antibióticos, ocorresse.

O transplante de microbiota fecal também demonstrou melhorar o tratamento do câncer pancreático, alterando o microambiente imunológico do tumor.

Os participantes do estudo foram inscritos de junho de 2018 a janeiro de 2020, e todos eram refratários primários, definidos como não tendo resposta anterior ao anti-PD-1 sozinho ou combinado com a proteína 4 associada a linfócitos T anticitotóxicos ou agentes investigacionais e tendo doença primária progressiva confirmada .

As fezes foram administradas colonoscopicamente a partir de sete doadores respondedores, incluindo quatro com resposta completa e três com resposta parcial, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 56 meses (variação de 45-70). Os pesquisadores notaram que, curiosamente, todos os infusados ​​coletados separadamente produzidos pelos doadores individuais eram semelhantes entre si.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento foram mínimos, embora todos os pacientes tivessem pelo menos um evento principalmente de baixo grau. E ventos adversos de grau 3 ocorreram em três pacientes, incluindo dois casos de fadiga e um de neuropatia motora periférica que exigiu hospitalização.

Características do estudo

Para avaliar os efeitos do transplante de microbiota fecal na composição da microbiota intestinal em receptores e a relação com a resposta clínica, os pesquisadores examinaram amostras fecais de doadores e receptores de TMF antes e depois do transplante com a ajuda de colegas do National Cancer Institute.

As amostras dos receptores mostraram alterações imunológicas no sangue e nos locais do tumor, sugestivas de aumento da ativação de células imunes em respondedores e, inversamente, aumento da imunossupressão em não respondedores, relataram os pesquisadores.

Eles acrescentaram que a inteligência artificial vinculou esses efeitos a alterações no microbioma intestinal, provavelmente devido ao TMF. O procedimento induz perturbação persistente do microbioma intestinal, que altera o microambiente no qual os tumores progridem.

“Existem muitas razões pelas quais as pessoas não respondem à terapia, mas uma delas é a presença de células mieloides, que têm sido associadas à resistência”, disse Davar. “Através da liberação de uma cascata de citocinas e metabólitos, as espécies benéficas de bactérias parecem reduzir a prevalência dessas células.”

A maioria das taxas significativamente enriquecidas em respondedores pertenciam aos filos Firmicutes e Actinobacteria, enquanto a maioria das bactérias diminuídas em respondedores pertenciam a Bacteroidetes. As “boas” espécies bacterianas associadas ao benefício ainda não foram identificadas, disseram os pesquisadores.

Os respondedores tinham assinaturas proteômicas e metabolômicas distintas, e as análises da rede trans-reino confirmaram que o microbioma intestinal regulava essas mudanças.

A microbiota em doadores de resposta completa exibiu maior diversidade alfa do que a de doadores de resposta parcial, mas nenhuma diferença significativa foi observada entre doadores e receptores antes do TMF. Nem houve uma diferença significativa na resposta após o transplante de microbiota fecal em pacientes que receberam infusados ​​de doadores que tiveram uma resposta completa ou parcial ao anti-PD-1.

Os pesquisadores disseram que planejam expandir este ensaio em andamento para 20 pacientes, bem como lançar um ensaio TMF maior em melanoma e outras doenças malignas, como câncer de rim e câncer de pulmão de células não pequenas. O objetivo é substituir o TMF colonoscópico por pílulas orais contendo um coquetel de micróbios identificados como mais eficazes para aumentar a imunoterapia.

Também reforçando o caso da modulação do microbioma intestinal para melhorar o tratamento do câncer, um estudo de fase I na mesma edição da Science relatou respostas clínicas encorajadoras em três pacientes refratários à imunoterapia que receberam TMF.

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O estudo original foi pulicado no Science

* “Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients” – 2021

Autores do estudo: Diwakar Davar, Amiran K. Dzutsev, View John A. McCulloch, Richard R. Rodrigues, Joe-Marc Chauvin, Robert M. Morrison, Richelle N. Deblasio, Carmine Menna, Quanquan Ding, Ornella Pagliano, Bochra Zidi, Shuowen Zhang, Jonathan H. Badger2, Marie Vetizou, ProfileAlicia M. Cole, Miriam R. Fernandes, Stephanie Prescott, Raquel G. F. Costa, Ascharya K. Balaji, Andrey Morgun, Ivan Vujkovic-Cvijin, Hong Wang, Amir A. Borhani7, Marc B. Schwartz, Howard M. Dubner, Scarlett J. Ernst, Amy Rose, Yana G. Najjar, Yasmine Belkaid, John M. Kirkwood, Giorgio Trinchieri, Hassane M. Zarour – 10.1126/science.abf3363