Viabilidade do transplante de células hematopoiéticas alogênico

O acesso aumentado ao transplante de células hematopoiéticas (CTH) alogênico é viável para pacientes que não têm um doador compatível com HLA com o uso de ciclofosfamida pós-transplante (PTCy), de acordo com um estudo prospectivo de fase II.

O uso de PTCy resultou em uma taxa de sobrevida global de 76% em 1 ano, bem como uma baixa incidência de doença do enxerto contra hospedeiro aguda grave (GVHD), em pacientes – quase metade dos quais eram minorias étnicas – que não teve um doador compatível na família ou em registros de doadores, relatou Bronwen Shaw, MD, PhD, do Centro para Pesquisa Internacional de Transplante de Sangue e Medula, Medical College of Wisconsin em Milwaukee, e colegas.

Embora o CTH alogênico seja um procedimento curativo para uma série de distúrbios hematológicos e imunológicos, os melhores resultados têm sido historicamente vistos no cenário de um doador parente (como um irmão) ou não aparentado, eles notaram no Journal of Clinical Oncology.

“Mas o problema é que certos pacientes – e particularmente pacientes de minorias étnicas – podem não ter um irmão ou um doador não parente compatível”, disse Shaw ao MedPage Today. As minorias étnicas tendem a ser subrepresentadas nos grandes registros de doadores, acrescentou ela. “E mesmo os registros no Brasil, Índia e África não contabilizam a mistura genética que está ocorrendo, o que significa que encontrar um doador mesmo em um grande registro pode ser como encontrar uma agulha em um palheiro.”

Uma análise anterior publicada no New England Journal of Medicine ilustrou as barreiras enfrentadas por populações minoritárias, mostrando que a probabilidade de encontrar um doador compatível não relacionado era de 75% para pacientes caucasianos em comparação com apenas 16% para pacientes afro-americanos.

“Portanto, de certa forma, enfrentamos uma questão de acesso desigual com base em fatores genéticos”, disse Shaw. “E embora possamos fazer transplantes com doadores incompatíveis e não aparentados, os resultados não têm sido tão bons.”

A sobrevida para esses pacientes tem sido historicamente inferior, com aumento da incidência de GVHD e falha do enxerto quando a profilaxia padrão de GVHD baseada em inibidor de calcineurina é usada. Assim, neste estudo, Shaw e colegas queriam avaliar a viabilidade e eficácia do CTH em doadores não parentes e incompatíveis com o uso de PTCy.

“A ideia era que isso reduziria os efeitos colaterais que teriam com o transplante e melhoraria os resultados para que possamos remover essa barreira de equidade, bem como a suposição de que esses pacientes ficarão pior, mesmo com um transplante”, explicou Shaw.

O conceito de uso de PTCy foi baseado em estudos anteriores realizados no ambiente de doadores relacionados incompatíveis (haploidênticos). A justificativa por trás disso é que as células T efetoras alorreativas recentemente ativadas responsáveis ​​por GVHD são seletivamente sensíveis aos efeitos tóxicos de PTCy, enquanto a função das células T reguladoras é preservada, evitando assim efeitos imunossupressores mais disseminados.

“A abordagem de usar a ciclofosfamida pós-transplante tem como alvo as células do sistema imunológico que causam complicações negativas, mas preservam as células que mantêm o controle da doença e da infecção”, explicou Shaw. Isso aborda os problemas associados a várias incompatibilidades de HLA no ambiente do doador haploidêntico e resultou em taxas aceitáveis ​​de enxerto, GVHD e sobrevivência em ensaios de centro único e multicêntrico.

Características do estudo

Este estudo de fase II, patrocinado pelo National Marrow Donor Program (NMDP), incluiu 80 pacientes inscritos em 11 centros de transplante de dezembro de 2016 a março de 2019; 48% eram minorias étnicas.

Os pacientes elegíveis tinham de 15 a 71 anos de idade; teve diagnóstico de leucemia aguda ou crônica, síndrome mielodisplásica ou linfoma; e eram elegíveis para um primeiro CTH alogênico padrão de tratamento usando medula óssea como fonte de células-tronco.

Após CTH mieloablativo ou baseado em condicionamento de intensidade reduzida, os pacientes receberam PTCy nos dias 3 e 4, com sirolimus e micofenolato de mofetil para profilaxia de DECH começando no dia 5.

O endpoint primário foi OS de 1 ano, com a hipótese de ser de 65% ou melhor, que foi atendido com uma taxa de 1 ano de 76% para toda a coorte, e 72% e 79% nos braços de condicionamento mieloablativo e de intensidade reduzida. Desfechos secundários de enxerto >90% e incidência de GVHD aguda de grau 3/4 <15% em 100 dias também foram encontrados.

“Os resultados foram excelentes em 1 ano, com sobrevida de mais de 70%”, observou Shaw, acrescentando que os resultados foram semelhantes aos de CTH relacionados incompatíveis. “Isso sugere que, se você usar esta plataforma de ciclofosfamida, poderá mitigar a incompatibilidade do doador de uma forma que as estratégias anteriores que tínhamos para prevenir algumas complicações imunológicas simplesmente não funcionavam.”

Embora os resultados deste estudo sejam restritos pelo uso exclusivo de medula óssea colhida, em vez de células-tronco do sangue periférico, ele mostra que realizar CTH alogênico de um doador não relacionado incompatível “é viável, seguro e eficaz, desde que uma plataforma PTCy seja usada para Profilaxia GVHD “, escreveu Mohamad Mohty, MD, PhD, da Sorbonne University em Paris, e Florent Malard, MD, PhD, do Hospital Saint Antoine em Paris, em um editorial anexo.

Shaw observou que há planos para lançar o estudo de fase II ACCESS, também patrocinado pelo NMDP, que foi projetado para expandir o alcance da abordagem PTCy incorporando células-tronco do sangue periférico como uma fonte de enxerto.

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

* “National Marrow Donor Program–Sponsored Multicenter, Phase II Trial of HLA-Mismatched Unrelated Donor Bone Marrow Transplantation Using Post-Transplant Cyclophosphamide” – 2021

Autores do estudo: Bronwen E. Shaw, MD, Ph, Antonio Martin Jimenez-Jimenez, MD, MS, Linda J. Burns, MD1; Brent R. Logan, PhD, Farhad Khimani, MD, Brian C. Shaffer, MD, Nirav N. Shah, MD, Alisha Mussetter, BS, Xiao-Ying Tang, MPH, John M. McCarty, MD, Asif Alavi, MD, Nosha Farhadfar, MD, Katarzyna Jamieson, MD, Nancy M. Hardy, MD, Hannah Choe, MD, Richard F. Ambinder, MD, PhD, Claudio Anasetti, MD, Miguel-Angel Perales, MD4; Stephen R. Spellman, MBS, Alan Howard, PhD, Krishna V. Komanduri, MD, Leo Luznik, MD, Maxim Norkin, MD, PhD, Joseph A. Pidala, MD, PhD, Voravit Ratanatharathorn, MD, Dennis L. Confer, MD, Steven M. Devine, MD, Mary M. Horowitz , MD, MS, Javier Bolaños-Meade, MD – 10.1200/jco.20.03502