Terapia adjuvante para melanoma não foi eficaz em estudo

O bloqueio de ponto de verificação duplo com nivolumabe (Opdivo) mais ipilimumabe (Yervoy) não conseguiu melhorar os resultados como terapia adjuvante para melanoma ressecado em relação ao nivolumabe sozinho, constatou o estudo CheckMate 915.

Na população com intenção de tratar (ITT) de mais de 1.800 pacientes com melanoma em estágio IIIB-D/IV, a sobrevida livre de recidiva (RFS) em 2 anos foi quase idêntica à combinação versus bloqueio de PD-1 de agente único com nivolumabe, em 64,6% e 63,2%, respectivamente, relatou Georgina Long, MBBS, PhD, da Universidade de Sydney.

No subconjunto com baixa expressão de PD-L1, RFS em 2 anos foi de 53,6% com nivolumabe mais o inibidor do checkpoint CTLA-4 ipilimumabe em comparação com 52,4% com nivolumabe sozinho.

“Esses resultados reafirmam o nivolumabe como um padrão de tratamento adjuvante”, disse Long durante sua apresentação no encontro virtual da American Association for Cancer Research (AACR).

Descobertas anteriores do CheckMate 067 em melanoma avançado mostraram que o nivolumabe-ipilimumabe foi associado a uma vantagem numérica na sobrevida global de 5 anos em comparação com o nivolumabe sozinho e sugeriu que os pacientes com baixa expressão de PD-L1 podem se beneficiar mais com a combinação.

Alexander Eggermont, MD, PhD, do Princess Maxima Center for Pediatric Oncology na Holanda, apontou que a dosagem de ipilimumabe (1 mg/kg a cada 6 semanas) foi seis vezes menor no estudo atual em comparação com investigações anteriores (3 mg/kg a cada 3 semanas) mostrando benefício com a combinação no cenário adjuvante, como IMMUNED em melanoma ressecado em estágio IV. Essa dosagem de estilo de manutenção mais baixa nunca foi estabelecida.

“Eu realmente acho que esse é o problema”, disse ele. “Devíamos ter aprendido com o estudo EORTC que bastava dar três a quatro doses de ipilimumabe, isso resolve. Ipi é um medicamento notável e não precisa de terapia de manutenção”.

Eggermont argumentou que a terapia neoadjuvante com dois cursos de nivolumabe mais ipilimumabe no melanoma ressecável irá mover o campo para frente e provavelmente melhorar os resultados, bem como reduzir a morbidade cirúrgica. Vários estudos menores – incluindo OpACIN-neo e PRADO – já começaram a demonstrar resultados impressionantes com essa abordagem, disse ele.

“Esse é o futuro e o que dominará os próximos 5 anos – mais curas, menos cirurgias”, disse ele. “Há futuro para o Ipi-nivo? Para anti-CTLA-4 mais anti-PD-1? Pode apostar. Está dentro do novo paradigma e será a maior revolução que vimos em muitos anos.”

Detalhes do estudo

O CheckMate 915 foi um estudo de fase III que randomizou 1.844 pacientes com melanoma estágio IIIB-D/IV completamente ressecado para 1 ano de tratamento com nivolumabe (240 mg a cada 2 semanas) mais ipilimumabe (1 mg/kg a cada 6 semanas) ou nivolumabe sozinho (480 mg a cada 4 semanas).

O ensaio foi conduzido em 122 locais em 19 países, e os pacientes foram estratificados pela expressão de PD-L1 do tumor e estágio da doença.

A idade média era 55, 57% eram homens, 38% tinham baixa expressão de PD-L1 e cerca de um terço tinha mutações BRAF. A maioria dos pacientes (53%) tinha tumores em estágio IIIC, seguidos por tumores em estágio IIIB em 31%, estágio IIID em 3% e tumores em estágio IV em 13%.

As análises de subgrupos falharam em mostrar qualquer grupo que se beneficiou significativamente com a combinação versus monoterapia, incluindo por estágio. As taxas de RFS em 2 anos foram de 64,7% e 63,6%, respectivamente, para pacientes com doença em estágio III e 63,6% versus 61,1% para aqueles com doença em estágio IV.

Uma análise exploratória da sobrevida livre de metástases à distância entre o grupo de estágio III também não mostrou diferença entre os braços de combinação e monoterapia, com taxas de 2 anos de 75,4% contra 77,4% na população ITT e 68,4% contra 67,9% em baixo PD- Expressores L1.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3/4 foram muito mais frequentes com a combinação (33% vs 13% com monoterapia) e consistentes com a experiência anterior com os agentes individuais. Quatro mortes ocorreram relacionadas ao tratamento com a combinação (0,4%) versus nenhuma no braço da monoterapia.

Em comparação com a linha de base, nenhuma mudança clinicamente significativa na qualidade de vida (deterioração ou melhora) ocorreu em nenhum dos braços de tratamento.

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O estudo original foi publicado no American Association for Cancer Research

* “Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) vs NIVO alone in patients (pts) with resected stage IIIB-D/IV melanoma (CheckMate 915)” – 2021

Autores do estudo: Georgina V. Long, Dirk Schadendorf, Michele Del Vecchio, James Larkin, Victoria Atkinson, Michael Schenker, Jacopo Pigozzo, Helen J. Gogas, Stéphane Dalle, Nicolas Meyer, Paolo A. Ascierto, Shahneen Sandhu, Thomas Eigentler, Ralf Gutzmer, Jessica C. Hassel, Caroline Robert, Matteo Carlino, Anna Maria Di Giacomo, Marcus O. Butler, Eva Muñoz-Couselo, Michael P. Brown, Piotr Rutkowski, Andrew Haydon, Jean-Jacques Grob, Jacob Schachter, Paola Queirolo, Alexander Menzies, Sandra Re, Tuba O. Bas, Veerle De Pril, Daniel Tenney, Hao Tang, Jeffrey S. Weber – Estudo

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