Terapia genética para pacientes com imunodeficiência combinada grave

Uma nova terapia genética para imunodeficiência combinada grave da deficiência de adenosina desaminase (ADA-SCID) restaurou a contagem de células do sistema imunológico sem morte ou necessidade de terapia de reposição enzimática, relataram pesquisadores.

A sobrevivência sem a necessidade de reiniciar a terapia de reposição enzimática peguilada de ADA ou fazer um transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas de resgate (AHCT) foi de 95% a 97% no último acompanhamento em 24 ou 36 meses em três estudos agrupados por Donald B Kohn, MD, da Universidade da Califórnia em Los Angeles, e colegas.

Essas taxas se comparam favoravelmente com o padrão atual de tratamento, AHCT, para o qual foi relatada sobrevida geral de 65% a 88% e sobrevida livre de eventos de 56%, afirmaram no New England Journal of Medicine. Os resultados serão apresentados no encontro virtual da American Society of Gene and Cell Therapy.

Embora tenha havido dois casos de falha do tratamento devido à falta de enxerto entre as 50 crianças com ADA-SCID nos estudos relatados pelo grupo de Kohn, a atividade mediana da enzima ADA nos glóbulos vermelhos em pacientes tratados nos estudos foi pelo menos tão alta quanto em crianças saudáveis na última visita de acompanhamento, e as contagens de linfócitos normalizaram ou quase isso para a maioria dos tipos de linfócitos.

A maioria dos pacientes também conseguiu interromper os antibióticos profiláticos e a terapia de reposição de imunoglobulina.

Outro tipo de terapia gênica para imunodeficiências primárias – terapia gênica de células-tronco hematopoéticas autólogas ex vivo com um vetor gama-retroviral que é aprovado na Europa como Strimvelis – mostrou leucemia relacionada ao vetor e eventos mielodisplásicos causados ​​por oncogênese de inserção.

Em vez de um retrovírus, o grupo de terapia genética de Kohn estudou usou um lentivírus auto-inativador para a modificação genética ex vivo de células-tronco hematopoéticas autólogas CD34+ e células progenitoras.

Nenhuma expansão clonal ou evidência de lentivírus competente para replicação apareceu com ele em 24 ou 36 meses de acompanhamento.

Este achado “adiciona à evidência crescente para a segurança de vetores lentivirais que foi observada em outros estudos clínicos, nos quais vários genes foram introduzidos em pacientes com outros distúrbios, com acompanhamento estendendo-se por mais de 10 anos para os primeiros pacientes tratado”, escreveram.

Enquanto as descobertas destacam o quão robusta a terapia genética pode ser para essas imunodeficiências genéticas, um acompanhamento mais longo é necessário, argumentou Stephen Gottschalk, MD, chefe do departamento de transplante de medula óssea e terapia celular no St. Jude Children’s Research Hospital em Memphis, Tennessee .

“É muito encorajador que tudo esteja estável”, disse ele referindo-se à correção do gene. No entanto, “no estudo retroviral original da ADA na Europa, todos pensavam que era seguro, mas 6,8 anos após a transferência do gene, um paciente desenvolveu leucemia mediada por retrovírus”, acrescentou.

Mesmo apenas reduzir esse risco em comparação com o agente retroviral provavelmente não seria suficiente, disse ele em uma entrevista monitorada pela assessoria de imprensa do St. Jude. “Realmente tem que ser zero, mesmo se, digamos, depois de 10 anos eu desenvolvesse uma leucemia, eu diria ‘Vamos fazer um transplante’.”

Ele especulou que o risco de malignidade secundária é provavelmente o que impediu tais produtos de serem aprovados nos EUA para imunodeficiência primária.

Detalhes do estudo

O grupo de Kohn relatou dados agrupados de três estudos não randomizados: dois estudos clínicos paralelos de fase I/II conduzidos nos EUA e um no Reino Unido com ligeiras variações no design entre eles.

Os estudos nos EUA abrangeram 30 crianças, com idades de 1 mês ou mais, com ADA-SCID que não tinham um irmão compatível com HLA ou um doador relacionado para transplante de células-tronco (SCT).

A mediana da idade foi de 10 meses, com variação de 4 a 51 meses. Dez deles receberam uma formulação criopreservada em vez de uma nova formulação da terapia genética. A eficácia pareceu semelhante entre as duas formulações.

O estudo no Reino Unido incluiu 10 crianças com diagnóstico confirmado de ADA-SCID que tinham menos de 5 anos (ou até 15 anos se tivessem função tímica preservada) e não tinham doador parente compatível para um SCT. Outras 10 crianças receberam a terapia genética por meio de um programa de uso compassivo.

Todos receberam a nova formulação da terapia genética. A idade média foi de 11,6 meses (variação de 4 a 193 meses).

A nova terapia genética foi fabricada a partir da medula óssea ou do sangue do próprio paciente, seguida por condicionamento não mieloablativo de busulfan com ajuste de peso após a coleta de células-tronco. A terapia de reposição enzimática com ADA peguilada foi descontinuada 30 dias após o tratamento.

Enquanto todos os pacientes tiveram eventos adversos, a maioria foi leve ou moderada e considerada relacionada ao condicionamento.

Ao longo de 24 meses de acompanhamento nos estudos norte-americanos, leucopenia de grau 3 ou 4 e neutropenia levaram à retirada de um paciente que não teve enxerto sustentado. Eventos graves ocorreram em 12 pacientes, mais frequentemente infecções (27%) e eventos gastrointestinais (17%).

O único considerado relacionado ao tratamento foi um caso de bacteremia estafilocócica por contaminação do produto fresco que resolveu com antibióticos.

No estudo do Reino Unido, houve um caso grave de estafilococo nas células colhidas. Esse paciente estava clinicamente estável após receber antibióticos IV imediatamente após a infusão da terapia gênica. No geral, 55% dos pacientes do Reino Unido tiveram um evento adverso grave, mais comumente febre.

Gottschalk sugeriu que essa incidência era lamentável, mas não inesperada para esse tipo de terapia genética.

Dois pacientes nos estudos dos EUA e dois pacientes no estudo do Reino Unido tiveram eventos graves de síndrome inflamatória de reconstituição imune (comumente com erupção cutânea, febre e marcadores inflamatórios elevados), mas estes se resolveram com glicocorticoides de suporte e não foram considerados relacionados ao tratamento.

As taxas de infecção grave foram “geralmente baixas” durante todo o período pós-tratamento em todos os estudos, observaram os pesquisadores.

Esta nova terapia genética “pode ​​ser uma opção de tratamento robusta e viável para pacientes com ADA-SCID, incluindo crianças mais velhas para as quais os tratamentos atuais nem sempre são adequados ou eficazes e que podem ter função tímica reduzida ou ausente”, concluíram.

Os pesquisadores observaram que pode haver vantagens em uma terapia genética como essa sobre a abordagem padrão de transplante alogênico, para a qual 80% dos pacientes não conseguem encontrar doadores e aqueles que correm o risco de doença do enxerto contra o hospedeiro.

A terapia gênica também requer menos condicionamento, reduzindo a toxicidade e permite que os pacientes continuem a terapia de reposição enzimática protetora enquanto o sistema imunológico se reconstitui.

O sucesso no ADA-SCID, que é diagnosticado em talvez apenas 10 pacientes nos EUA por ano, tem implicações mais amplas, sugeriu Gottschalk.

É uma prova de conceito como um dos primeiros exemplos de uma condição monogênica que pode ser corrigida com segurança com terapia gênica, esperançosamente pavimentando o caminho para o sucesso em doenças mais comuns, como a doença falciforme, onde os testes começaram mais tarde e estão em andamento, disse ele.

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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine

* “Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency” – 2021

Autores do estudo: Donald B. Kohn, M.D., Claire Booth, M.B., B.S., Kit L. Shaw, Ph.D., Jinhua Xu-Bayford, D.I.P., Elizabeth Garabedian, R.N., Valentina Trevisan, M.D., Denise A. Carbonaro-Sarracino, Ph.D., Kajal Soni, B.Sc., Dayna Terrazas, R.N., Katie Snell, B.Sc., Alan Ikeda, M.D., Diego Leon-Rico, Ph.D., Theodore B. Moore, M.D., Karen F. Buckland, Ph.D., Ami J. Shah, M.D., Kimberly C. Gilmour, Ph.D., Satiro De Oliveira, M.D., Christine Rivat, Ph.D., Gay M. Crooks, M.B., B.S., Natalia Izotova, B.Sc., John Tse, Pharm.D., Stuart Adams, Ph.D., Sally Shupien, B.A., Hilory Ricketts, B.Sc., Alejandra Davila, B.S., Chilenwa Uzowuru, M.Sc., Amalia Icreverzi, Ph.D., Provaboti Barman, Ph.D., Beatriz Campo Fernandez, Ph.D., Roger P. Hollis, Ph.D., Maritess Coronel, M.S., Allen Yu, B.S., Krista M. Chun, B.S., Christian E. Casas, B.S., Ruixue Zhang, Ph.D., Serena Arduini, Ph.D., Frances Lynn, M.Sc., Mahesh Kudari, M.B., B.S., Andrea Spezzi, M.D., Marco Zahn, M.Sc., Rene Heimke, M.Sc., Ivan Labik, M.Sc., Roberta Parrott, B.S., Rebecca H. Buckley, M.D., Lilith Reeves, M.S., Kenneth Cornetta, M.D., Robert Sokolic, M.D., Michael Hershfield, M.D., Manfred Schmidt, Ph.D., Fabio Candotti, M.D., Harry L. Malech, M.D., Adrian J. Thrasher, M.B., B.S., and H. Bobby Gaspar, M.B., B.S. – 10.1056/NEJMoa2027675