Temozolomida para o tratamento de pessoas com rabdomiossarcoma

Adicionar temozolomida a uma combinação de vincristina e irinotecano (VIT) melhorou a resposta do tumor e a sobrevida em pacientes com rabdomiossarcoma recidivante ou refratário em um estudo europeu de fase II.

No ensaio de mais de 100 pacientes, o grupo que recebeu temozolomida teve uma taxa de resposta objetiva (ORR) numericamente melhorada após dois ciclos de tratamento versus o grupo tratado com vincristina e irinotecano (VI) sozinho e também melhorou a sobrevida geral (SG), relataram Anne-Sophie Defachelles, MD, do Centre Oscar Lambret em Lille, França, e colegas.

“VIT é considerado o novo tratamento padrão para esses pacientes e será o braço de controle no próximo ensaio randomizado”, escreveu a equipe no estudo online no Journal of Clinical Oncology.

O rabdomiossarcoma é um câncer raro que se forma nos tecidos moles e afeta principalmente crianças, embora possa ocorrer em qualquer idade. Os pesquisadores observaram que, para pacientes com recidiva após o tratamento inicial, o rabdomiossarcoma é geralmente refratário ao tratamento, com uma taxa de SG de menos de 20%, e novas terapias sistêmicas são, portanto, “urgentemente necessárias”.

O estudo VIT-0910 do European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Group e do Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium foi projetado para testar combinações de quimioterapia em casos de recidiva/refratários.

Detalhes do estudo

Os pesquisadores inscreveram 120 pacientes de 2012 a 2018 de 37 centros europeus – 60 em cada braço. A idade média foi de 11 anos (variação de 9 meses a 45 anos) e 89% dos pacientes tiveram rabdomiossarcoma recidivante.

O ensaio foi originalmente planejado para comparar a ORR em dois braços de 40 pacientes, mas foi alterado para aumentar o acúmulo para 120 pacientes para testar as diferenças na OS e na sobrevida livre de progressão (PFS).

Os pacientes receberam ciclos de 21 dias combinando vincristina (1,5 mg/m² nos dias 1 e 8) e irinotecano (50 mg/m² diariamente dos dias 1 a 5) com ou sem temozolomida (125 mg/m² diariamente nos dias 1 a 5, e então 150 mg/m² diariamente começando no segundo ciclo), até progressão ou toxicidade inaceitável.

Com um acompanhamento médio de 57 meses, houve 104 relatos de progressões ou recidivas da doença e 91 mortes. O VIT foi associado a uma melhora “quase significativa” da PFS, observaram os pesquisadores.

Em relação apenas aos pacientes recidivantes, a ORR após dois ciclos foi de 47% no braço VIT e 33% no braço VI, uma borda não significativa, enquanto os aHRs para PFS e OS foram de 0,68 e 0,57, respectivamente.

Um número significativamente maior de pacientes teve eventos adversos de grau 3 ou superior no grupo VIT em comparação com o grupo VI (98% vs 78%), que incluiu um excesso significativo de toxicidade hematológica (81% vs 61%), disseram os pesquisadores.

“Embora a toxicidade tenha sido considerada controlável no braço VIT, o aumento da toxicidade VIT levanta a questão de saber se é possível adicionar uma nova terapia direcionada ou imunoterapia a esta espinha dorsal da quimioterapia”, escreveram Defachelles e coautores. “Essas combinações devem ser testadas em centros de fase inicial experientes.”

Em um editorial anexo, Abha A. Gupta, MD, MSc, do Hospital for Sick Children em Toronto, elogiou os autores por realizar um ensaio randomizado em uma doença tão rara e “enigmática” e apontou que ter dados que confirmam se VIT é a escolha superior sobre VI é “relevante e impactante”.

Ela observou, no entanto, que quando a equipe alterou o ensaio para aumentar o acúmulo e testar formalmente a SLP e SG, o comitê de estudo não alterou o projeto para levar em conta as diferenças na terapia subsequente e no controle local.

Gupta também sugeriu que o estudo pode ter exagerado o benefício do sistema operacional no braço VIT. Defachelles e coautores reconheceram que uma das limitações do estudo foi que uma proporção maior de pacientes recebeu quimioterapia adicional após o final do tratamento do estudo e antes da progressão no braço VIT em comparação com o braço VI, o que poderia confundir a interpretação de resultados de sobrevivência. Os resultados do sistema operacional, portanto, “devem ser interpretados com cuidado”, escreveram os autores do estudo.

Gupta observou que a maioria dos pacientes no estudo apresentou recidiva local ou regional, uma porcentagem semelhante em ambos os braços. No entanto, o dobro de pacientes no braço VIT recebeu alguma forma de controle local, radiação e/ou cirurgia, após a progressão da doença.

“Nesse contexto, não se pode atribuir nenhum benefício de sobrevivência à quimioterapia VIT sozinha”, disse ela. “A recaída [rabdomiossarcoma] pode ser considerada um sarcoma ultra-raro, e conduzir um estudo randomizado nesta população é um feito monumental”, concluiu Gupta. “Os autores novamente devem ser parabenizados por isso; no entanto, a precisão do desenho do estudo não deve ser comprometida (ou seja, a definição precisa dos desfechos) e, mais importante, a interpretação dos dados não deve ser exagerada.”

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

“Randomized phase II trial of vincristine-irinotecan with or without temozolomide, in children and adults with relapsed or refractory rhabdomyosarcoma: A European Paediatric Soft tissue Sarcoma Study Group and Innovative Therapies for Children With Cancer Trial” – 2021

Autores do estudo: Defachelles A-S, et al – Estudo