Tratamento aumenta a sobrevida livre de progressão no câncer colorretal

Acrescentar um segundo agente direcionada para a quimioterapia elevou consideravelmente a sobrevida livre de progressão (PFS) no câncer colorretal metastático BRAF mutante (mCRC), segundo um estudo multicêntrico randomizado.

A mediana da PFS aumentou de 2,0 meses com irinotecano e cetuximabe (Erbitux) para 4,2 meses com os mesmos dois medicamentos mais o inibidor BRAF vemurafenibe (Zelboraf). A sobrevida geral (SG) melhorou numericamente de 5,9 meses com dois medicamentos para 9,6 meses adicionando vemurafenibe.

A taxa de resposta objetiva (ORR) e a taxa de controle da doença (DCR) foram de três a quatro vezes maiores com a combinação de três medicamentos, Scott Kopetz, MD, PhD, do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas em Houston, e coautores escreveram para o Journal of Clinical Oncology.

“Isso apoia a descoberta de que a combinação de inibição de BRAF e EGFR pode fornecer benefícios clínicos em um cenário onde a atividade de inibição de BRAF ou EGFR sozinha é mínima”, a equipe relatou sobre suas descobertas. “De fato, no braço de controle, a PFS mediana de 2 meses correspondeu ao primeiro reestadiamento e nenhum paciente demonstrou qualquer regressão no DNA ct [tumor circulante] com a terapia de controle, reiterando a necessidade de novas abordagens para esta população.”

“Embora o sistema operacional tenha demonstrado melhora com a combinação de vemurafenib, isso não foi estatisticamente significativo e foi impactado pelo cruzamento com o regime experimental no momento da progressão no braço de controle. A atividade do braço cruzado foi consistente com o braço experimental, sugerindo que A exposição anterior ao irinotecano e cetuximabe não impediu significativamente o benefício do regime de VIC [vemurafenibe-irinotecano-cetuximabe].”

Os resultados apresentaram uma discordância com o relato feito por Kopetz no início deste ano em um ensaio que combinou cetuximabe com o inibidor BRAF encorafenibe (Braftovi) mais ou menos o inibidor MEK binimetinibe (Mektovi).

Os resultados com os dois regimes sem quimioterapia mostraram que a adição do inibidor MEK não teve boa resposta para a SG no CRC mutante de BRAF metastático além da mediana de 9,3 meses percebida com o dupleto de inibidor de BRAF/EGFR. Os dois braços de estudos superaram o dubleto de irinotecano-cetuximabe, o que levou a uma SG mediana de 5,9 meses.

No estudo atual (Southwest Oncology Group S1406), os autores fizeram teste para a hipótese de que a inibição combinada de BRAF/EGFR aprimoraria os resultados em mCRC mutante BRAF. Respostas objetivas foram raras de acontecer nesse cenário com vemurafenib isolado, afirmaram Kopetz e coautores.

Contudo, o bloqueio do vemurafenibe do BRAFV600E leva à regulação positiva do EGFR e ao aumento da atividade de sinalização que pode ser cessada pelo cetuximabe.

Características do estudo

O estudo contou com 106 pacientes com mCRC mutante BRAFV600E previamente tratado. Aproximadamente 40% dos pacientes tiveram exposição anterior ao irinotecano e metade teve quimioterapia adjuvante prévia. Os pacientes receberam irinotecano e cetuximabe com ou sem vemurafenibe concomitante, e o desfecho primário foi PFS.

A melhora de 2,2 meses na PFS mediana com o tripleto significou uma diminuição de 50% na razão de risco para progressão da doença ou morte. A adição de vemurafenibe foi relacionada a um aumento de mais de quatro vezes na ORR (17% vs 4%) e a DCR mais do que triplicou de 21% com irinotecano e cetuximabe para 65% com a combinação de três medicamentos.

Embora a SG média tenha aumentado em 63%, a diferença não alcançou significância estatística.

A análise do ctDNA mostrou que a frequência do alelo da variante BRAFV600E reduziu em 87% dos pacientes randomizados para vemurafenibe versus nenhum dos pacientes que receberam o dubleto de irinotecano-cetuximabe.

Efeitos adversos de grau 3/4 aconteceram com mais frequência com o regime tripleto, incluindo neutropenia (30% vs 7%), anemia (13% vs 0%) e náusea (19% vs 2%). Os autores destacaram que 11 (22%) pacientes no braço de vemurafenib pararam o tratamento, em comparação com quatro (8%) no grupo de controle.

“O regime VIC é notável pela adição de irinotecano no tratamento, em contraste com outras estratégias que usam apenas terapias direcionadas”, disseram os autores. “Os dados pré-clínicos demonstraram a capacidade do irinotecano de aumentar a profundidade da resposta e induzir apoptose nos modelos. Isso é consistente com as baixas taxas de resposta observadas em estudos anteriores de vemurafenibe e cetuximabe e sugere estratégias para combinar o direcionamento ideal de BRAF e EGFR com o irinotecano”.

“Nossos resultados de ctDNA sugerem diferenças entre este regime e estratégias alternativas de direcionamento do BRAFV600E. Em contraste com relatórios anteriores de mutações KRAS e NRAS adquiridas no momento da progressão em regimes com terapia direcionada sozinha, este estudo encontrou apenas um KRAS adquirido, e não Mutações NRAS e baixas taxas de outros mecanismos genômicos identificáveis ​​de resistência”.

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

* “Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406)” – 2020

Autores do estudo: Scott Kopetz, Katherine A. Guthrie, Van K. Morris, Heinz-Josef Lenz, Anthony M. Magliocco, Dipen Maru, Yibing Yan, Richard Lanman, Ganiraju Manyam, David S. Hong, Alexey Sorokin, Chloe E. Atreya, Luis A. Diaz, Carmen Allegra, Kanwal P. Raghav, Stephen E. Wang, Christopher H. Lieu, Shannon L. McDonough, Philip A. Philip, Howard S. Hochster – 10.1200/JCO.20.01994