Estudo analisa mudanças moleculares nos genes do câncer de mama

Certas mudanças moleculares nos genes do câncer de mama ocorreram com mais frequência na doença metastática, possivelmente sugerindo novas estratégias para a doença de difícil tratamento, de acordo com os dados iniciais de um estudo em andamento.

Espécimes de tecido correspondentes de tumores primários e metástases mostraram taxas mais altas de mutações em genes condutores e variações no número de cópias de genes em câncer de mama metastático (MBC). As metástases também tinham menos genes relacionados ao sistema imunológico e uma composição de células imunológicas diferente, o que poderia ajudar a tornar o microambiente tumoral mais favorável ao desenvolvimento de metástases.

Mais da metade dos 381 pacientes analisados ​​até agora tinham alterações moleculares para as quais já existem terapias direcionadas, Martine Piccart, MD, PhD, do Jules Bordet Institute em Bruxelas, Bélgica, e colegas no Cancer Discovery.

Tomados em conjunto, os resultados destacam “o impacto potencial do rastreio molecular na gestão do MBC”, de acordo com uma declaração do instituto Frontier Science e do Breast International Group (BIG), que está a patrocinando o estudo AURORA de rastreio molecular em MBC.

“As alterações moleculares encontradas para serem enriquecidas em amostras metastáticas do AURORA podem contribuir para o desenvolvimento de novos medicamentos para MBC”, Piccart e colegas afirmaram.

“Além das descobertas discutidas no manuscrito, a iniciativa AURORA está fornecendo a base para pesquisas futuras em MBC”, acrescentaram. “O banco de dados clínico com curadoria, bem como o armazenamento central de imagens digitalizadas de alta resolução de patologia, a coleta de dados clínicos, incluindo a identificação de pacientes atípicos – respondedores excepcionais ou com doença altamente resistente – que serão estudados em profundidade podem nos permitem gerar hipóteses para novas estratégias terapêuticas.”

Apesar da melhora substancial na sobrevida ao câncer de mama, a doença continua sendo uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer em mulheres, com a progressão metastática liderando o caminho. O papel dominante da metástase na mortalidade por câncer de mama destaca a necessidade de estratégias de tratamento que previnam a recidiva metastática e melhorem os resultados para pacientes com doença metastática de novo, observaram os autores.

Os esforços para melhorar o tratamento do MBC têm se concentrado principalmente na avaliação empírica de estratégias de tratamento em diferentes subtipos de câncer de mama, principalmente câncer de mama receptor hormonal positivo/HER2-negativo, HER2-positivo ou triplo-negativo.

“Consequentemente, as decisões de tratamento são ditadas por esses subtipos limitados e as linhas de terapia dependem de dados biológicos mínimos”, observaram os autores.

Contra o pano de fundo anterior, o BIG iniciou o programa de triagem molecular AURORA para melhorar a compreensão do MBC por meio de extenso perfil de tumores primários pareados e amostras de metástases.

O esforço de pesquisa pan-europeu tem o objetivo de realizar análises genômicas de amostras pareadas de tumores primários e metástases de um mínimo de 1.000 pacientes com MBC. As análises incluem amostras de tumor e DNA tumoral circulante.

Detalhes do estudo

Os 381 pacientes incluídos no relatório inicial vieram de 51 centros em nove países. As análises foram baseadas no sequenciamento de genes direcionados em 252 casos, sequenciamento de RNA em 152 e matrizes de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) em 67.

Com relação ao subtipo de câncer de mama, 247 (65%) pacientes tinham tumores HR-positivos/HER2-negativos, 72 (19%) tinham TNBC e 60 (16%) câncer de mama HER2. Quase um quarto (23%) dos pacientes tinha MBC de novo.

No geral, 88% das mutações pontuais em genes controladores ocorreram no tumor primário e na metástase. Em 10% dos casos, pelo menos uma mutação pontual foi adquirida nas metástases. As metástases foram enriquecidas com mutações pontuais em ESR1, PTEN, CDH1, PIK3CA e RB1.

A análise SNP identificou variantes do número de cópias em 31% das metástases. Lesões metastáticas mais frequentemente tiveram ganhos de número de cópias de MEM4, MYC, NSD3, FGF41, AXIN1, TSC2, FLT4, NTRK1 e N4BP2, bem como deleções de ARHGEF10L, CASP9, RB1, ARID1A e PBRM1.

O AURORA já gerou o que é considerado o maior conjunto de dados de sequenciamento de RNA no MBC, disseram os autores. Os dados mostraram que o subtipo intrínseco do câncer de mama mudou em 36% dos casos de espécime primário para metastático. Em geral, a mudança refletiu a transição para um subtipo mais agressivo, uma observação que pode ter implicações no tratamento, acrescentaram.

Uma análise preliminar dos fatores que influenciam a sobrevida mostrou que mulheres com câncer de mama HR-positivo/HER2-negativo e alta carga mutacional tumoral (TMB) no tumor primário tiveram menor sobrevida e menor tempo para recidiva, sugerindo que TMB é um preditor independente de mau prognóstico.

Como uma observação chave final destacada pelos pesquisadores, 193 (51%) dos pacientes tinham alterações moleculares que poderiam ser direcionadas por uma terapia existente.

No entanto, apenas 7% dos pacientes receberam terapia combinada, alguns dos quais podem ser explicados pela disponibilidade do medicamento, uma vez que o estudo começou em 2014, e acesso heterogêneo a ensaios clínicos.

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O estudo original foi publicado no Cancer Discovery

* “Genomic and transcriptomic analyses of breast cancer primaries and matched metastases in AURORA, the Breast International Group (BIG) molecular screening initiative” – 2021

Autores do estudo: Aftimos P, et al – Estudo