Pesquisadores analisam medicamento para parar de fumar

Um medicamento amplamente usado em países da Europa Oriental e da Ásia para parar de fumar enfrentou o principal agente não-nicotínico do Ocidente em um teste randomizado, que saiu no final curto, disseram os pesquisadores.

A citisina por 25 dias não atendeu aos critérios de não inferioridade em comparação com a vareniclina (Chantix) administrada por 84 dias em um estudo aberto envolvendo 1.452 fumantes que esperavam abandonar o hábito, relatou Ryan J. Courtney, PhD, da University of New South Wales em Randwick, Austrália, e colegas no JAMA.

A descoberta foi uma grande decepção, pois a citisina – um alcaloide vegetal que, como a vareniclina, estimula os receptores nicotínicos da acetilcolina – já havia se mostrado superior ao placebo e à terapia de reposição de nicotina padrão (NRT) em estudos separados. Além disso, um ensaio envolvendo alguns dos mesmos pesquisadores relatado no início deste ano, conduzido entre maoris nativos e membros da família na Nova Zelândia, descobriu que a citisina era mais eficaz do que a vareniclina.

Contudo, o grupo de Courtney deixou claro que o novo julgamento não significa a condenação da citisina. A dosagem estendida valeria a pena ser testada em um estudo futuro, eles indicaram. E os resultados contrários no estudo Maori podem sugerir que as populações que aceitam mais produtos “naturais” responderiam melhor à citisina do que à vareniclina.

Algumas dessas perguntas poderiam ser respondidas em um estudo de fase III em andamento, controlado por placebo, com uma formulação patenteada de citisina chamada citisiniclina, na qual o agente é administrado por até 12 semanas.

Em sua forma nativa, a citisina tem sido comumente usada fora do Ocidente por cerca de 50 anos. Como um agonista parcial dos receptores nicotínicos da acetilcolina, supostamente suprime os desejos de nicotina e os sintomas de abstinência quando as pessoas param de fumar.

O intervalo de tratamento padrão tem sido de 25 a 30 dias, embora Courtney e colegas observem que isso não é necessariamente o ideal – como um derivado de planta barato, não teve o apoio financeiro para testar regimes de dosagem múltipla como a Big Pharma faria para um produto que precisa da aprovação do FDA. (A citisina parece não ser transportada por fornecedores de suplementos de ervas nos EUA, mas pode ser encomendada online no exterior.)

Por sua vez, a vareniclina ganhou a aprovação do FDA pela primeira vez em 2006, com a dosagem recomendada definida para 12 semanas. Não é sem controvérsia, é claro – os primeiros relatórios de distúrbios psiquiátricos, incluindo suicídio, levaram a advertências no rótulo, embora o FDA ainda o considere uma droga segura e eficaz.

Então, na semana passada, a farmacêutica Pfizer fez um recall de nove lotes de vareniclina (que ainda não haviam sido enviados para farmácias) por causa de uma possível contaminação por nitrosamina. O FDA disse que pediu à Pfizer para estender o recall “ao nível do consumidor” porque os comprimidos já vendidos poderiam ter a mesma contaminação, mas a empresa ainda não o fez.

No entanto, a vareniclina tem sido o principal medicamento não-TSN para a cessação do tabagismo no mundo ocidental. Para a citisina reivindicar como um agente eficaz – particularmente em outros países que não os EUA, que gostariam de evidências de pelo menos não inferioridade para que fosse incluída nos formulários nacionais – um ensaio clínico frente a frente em uma população de tipo ocidental poderia ajudar seu caso.

Detalhes do estudo

Portanto, o governo australiano patrocinou o novo ensaio, denominado CESSATE, que não teve envolvimento da Pfizer ou de fornecedores de citisina. Os participantes eram fumantes diários, recrutados por meio de anúncios impressos, de rádio e da mídia online, bem como de uma linha telefônica para parar de fumar, que disseram que queriam parar e não estavam usando outras farmacoterapias para parar de fumar.

Cerca de 5% eram aborígines ou das ilhas do Estreito de Torres. Metade eram homens e a idade média dos participantes era 43. A intensidade média do tabagismo era 18 cigarros por dia; a história total de tabagismo em anos-maço não foi relatada, mas a idade média de início do tabagismo foi de 16. Eles foram randomizados 1:1 para os dois agentes do estudo, não cegos por razões pragmáticas.

O endpoint primário do estudo foi a abstinência de fumar – ou seja, não ter fumado mais de cinco cigarros nos últimos 6 meses quando avaliado no mês 7 do estudo – conforme relatado pelos participantes e verificado com um teste de respiração de monóxido de carbono (CO). Aqueles que perderam o acompanhamento ou que perderam ou falharam no teste de CO foram considerados como fumantes.

Não surpreendentemente, dado que a maioria das tentativas de cessação falham, o desfecho primário foi alcançado por 11,7% do grupo da citisina e 13,3% do grupo da vareniclina. Para ser considerado não inferior, o limite inferior do intervalo de confiança unilateral de 97,5% da diferença de risco não deve ser superior a -5%.

No final, a diferença de risco foi -1,62% com um intervalo de confiança de -5,02% ao infinito. Uma análise bayesiana secundária encontrou apenas 15% de probabilidade de não inferioridade, com outros testes estatísticos também apontando para uma eficácia mais baixa com citisina.

Duas descobertas foram favoráveis ​​à citisina. Em primeiro lugar, quando os participantes foram contatados por telefone no final de 1 mês – ponto em que aqueles no grupo da citisina haviam terminado a dosagem – a abstinência autorrelatada na semana anterior foi de 42,5% com citisina contra 32,3% para a vareniclina. Essa foi uma das razões pelas quais Courtney e seus colegas sugeriram que um período de dosagem de citisina mais longo poderia ser benéfico.

Além disso, os eventos adversos foram menos comuns com a citisina. Em todos os eventos, aqueles que foram claramente mais comuns com a vareniclina foram sonhos anormais e náuseas.

Eventos graves, quase todos exigindo hospitalização, também pareceram mais comuns com a vareniclina (32 pessoas contra 17 com citisina), mas a diferença não foi estatisticamente significativa. Esses eventos pareciam um quebra-cabeça, sem apresentar um padrão claro.

Doze eram ortopédicos, enquanto apenas cinco podiam ser considerados neuropsiquiátricos. No entanto, uma das últimas foi uma tentativa de suicídio por um destinatário de vareniclina com histórico de doença mental. (Por outro lado, o estudo anterior comparando a citisina à NRT padrão encontrou mais eventos adversos com a primeira.)

Courtney e colegas reconheceram uma série de limitações e precauções. Pesquisas anteriores mostraram que o suporte comportamental, além da farmacoterapia, aumenta as taxas de abandono, mas os participantes do estudo não receberam quase nada além de encaminhamento para uma linha telefônica de abandono.

Além disso, o teste respiratório de CO apenas identifica o tabagismo nas últimas 24 horas, portanto, sua confiabilidade para avaliar a abstinência de longo prazo é questionável. E o design de rótulo aberto pode ter levado a vieses na adesão e resultados autorrelatados.

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O estudo original foi publicado no JAMA

“Effect of Cytisine vs Varenicline on Smoking Cessation: A Randomized Clinical Trial” – 2021

Autores do estudo: Courtney RJ, et al – Estudo