Mutações no MC3R podem atrasar o início da puberdade

Pessoas que carregam mutações de perda de função no MC3R têm início tardio da puberdade, descobriram pesquisadores de um estudo.

Mais de 800 mulheres portadoras de uma mutação MC3R tiveram um atraso de 4,7 meses na idade da menarca em comparação com as não portadoras, disse Stephen O’Rahilly, MD, da University of Cambridge, na Inglaterra, e colegas.

Além disso, as mutações no MC3R foram associadas à quebra de voz atrasada em homens, massa corporal magra inferior e níveis mais baixos de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), que regula o hormônio do crescimento e o início da puberdade, eles relataram na Nature.

O receptor MC3 faz parte de um grupo de receptores no cérebro que controla o crescimento e a alimentação, entre outras funções. O receptor MC4, primo do MC3, tem sido alvo de cientistas da obesidade, pois controla o apetite e o uso de energia.

A idade em que as crianças entram na puberdade diminuiu com o tempo. Um estudo de 2020 estimou que as meninas entram na puberdade um ano antes do que na década de 1970. Estudos anteriores relacionaram o início precoce da puberdade ao aumento da massa corporal e à supernutrição.

Este estudo forneceu uma explicação genética para essa tendência observada. “Ao propor um papel anteriormente não reconhecido para o MC3R no hipotálamo, o trabalho de Lam e colegas nos leva um passo mais perto de compreender os mecanismos centrais que estão envolvidos nas tendências globais de aumento da altura e diminuição da idade no início da puberdade que foram observados ao longo do século passado”, escreveu Alejandro Lomniczi, PhD, da Oregon Health and Science University em Portland, em um editorial anexo.

Este estudo também pode ter aplicações clínicas, sugeriram os autores do estudo. “A análise do gene MC3R deve se tornar parte da análise genética de rotina de pacientes com puberdade atrasada, baixa estatura e baixos níveis de IGF1”, escreveram. “Nossos dados sugerem a utilidade potencial dos agonistas MC3R em alguns pacientes com puberdade retardada e/ou baixa estatura e também potencialmente na sarcopenia, uma condição na qual a massa magra baixa, incluindo contribuições musculares para a deficiência em vários distúrbios crônicos.”

Detalhes do estudo

O’Rahilly e colegas descobriram que em 200.000 voluntários do U.K. Biobank, 0,82% carregavam uma mutação deletéria do gene MC3R. Eles isolaram três variantes que estavam associadas ao início tardio da puberdade em mulheres e homens, uma das quais – p.F45S – estava associada a um atraso de 5,16 meses na idade da menarca.

“Este é o maior efeito no momento da puberdade associado a uma única variante identificada em um estudo de associação do genoma até agora”, observou Lomniczi.

Os pesquisadores examinaram dois outros bancos de dados – o Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC), que acompanha quase 6.000 participantes do nascimento aos 18 anos, e o Genes & Health, que se concentra em indivíduos descendentes do sul da Ásia na Inglaterra.

No ALSPAC, apenas seis pessoas com mutações heterozigotas no gene MC3R foram identificadas. Nenhum atraso significativo no início da puberdade foi observado nesses seis participantes, de acordo com O’Rahilly e equipe.

Na coorte Genes & Health, um homem de Bangladesh com uma mutação homozigótica no gene MC3R foi identificado. Ele relatou ter entrado na puberdade muito tarde, começando apenas por volta dos 20 anos.

Ele era baixo, quase três desvios-padrão abaixo da altura média de referência da OMS, e sua proporção de altura sentada estava abaixo da faixa normal para pessoas do sul da Ásia. Ele também tinha níveis reduzidos de IGF1.

Os pesquisadores também confirmaram suas descobertas usando ratos. Os camundongos knockout para Mc3r mostraram um atraso de 2 dias no início da maturação sexual em comparação com os camundongos do tipo selvagem. Quando ambos os grupos foram submetidos ao jejum, o ciclo reprodutivo dos camundongos knockout não foi afetado, enquanto o ciclo estral dos camundongos selvagens foi duas vezes mais longo.

“A notável insensibilidade dos camundongos deficientes em MC3R ao impacto reprodutivo de um período de jejum e a evidência de que esses camundongos atrasaram a maturação sexual indicam a conservação dessa biologia em todas as espécies”, escreveram O’Rahilly e colegas.

“Embora esses dados não possam confirmar o papel causal do MC3R na puberdade e no crescimento, eles apoiam um papel potencial desse receptor na regulação do início da puberdade, crescimento corporal e níveis de IGF1”, observou Lomniczi.

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O estudo original foi publicado na Nature

“MC3R links nutritional state to childhood growth and the timing of puberty” – 2021

Autores do estudo: B. Y. H. Lam, A. Williamson, S. Finer, F. R. Day, J. A. Tadross, A. Gonçalves Soares, K. Wade, P. Sweeney, M. N. Bedenbaugh, D. T. Porter, A. Melvin, K. L. J. Ellacott, R. N. Lippert, S. Buller, J. Rosmaninho-Salgado, G. K. C. Dowsett, K. E. Ridley, Z. Xu, I. Cimino, D. Rimmington, K. Rainbow, K. Duckett, S. Holmqvist, A. Khan, X. Dai, E. G. Bochukova, Genes & Health Research Team, R. C. Trembath, H. C. Martin, A. P. Coll, D. H. Rowitch, N. J. Wareham, D. A. van Heel, N. Timpson, R. B. Simerly, K. K. Ong, R. D. Cone, C. Langenberg, J. R. B. Perry, G. S. Yeo & S. O’Rahilly – Estudo