Terapia genética experimental foi promissora para leucodistrofia metacromática

Uma terapia genética experimental mostrou benefício em pacientes pediátricos com leucodistrofia metacromática de início precoce (LDM), mostrou um pequeno estudo.

O tratamento com atidarsagene autotemcel (arsa-cel) preservou o desenvolvimento motor e a função cognitiva em pacientes com LDM inscritos em um estudo prospectivo de fase I/II ou tratados por meio de programas de acesso expandido, relatou Alessandro Aiuti, MD, do San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy em Milão, Itália e colegas.

Comparado com a linha de base, o arsa-cel aumentou a atividade total da arilsulfatase A (arylsulfatase A [ARSA]) das células mononucleares do sangue periférico (peripheral blood mononuclear cell [PBMC]) 2 anos após o tratamento, escreveram no The Lancet. A desmielinização e a atrofia cerebral também foram retardadas.

Arsa-cel é uma terapia genética única de células-tronco hematopoiéticas autólogas e células progenitoras, que usa um vetor lentiviral para introduzir DNA complementar de ARSA. O tratamento é aprovado na União Europeia e no Reino Unido sob o nome comercial Libmeldy, mas não nos EUA.

“A LDM é uma doença cruel e fatal para a qual anteriormente não havia opções de tratamento aprovadas além dos cuidados de suporte”, disse Aiuti em comunicado. Esses dados destacam os potenciais benefícios a longo prazo do arsa-cel para pacientes com LDM, especialmente quando a intervenção antes do início dos sintomas é possível, acrescentou.

A LDM é causada por uma mutação no gene ARSA que resulta no acúmulo de sulfatos no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico, levando à desmielinização progressiva, neuroinflamação e neurodegeneração. Isso causa perda de funções motoras e cognitivas e, em última análise, a morte.

A doença tem três variantes, dependendo da idade de início dos primeiros sintomas: infantil tardio (menores de 30 meses), juvenil, que se subdivide em juvenil precoce (30 meses-6 anos) e juvenil tardio (7-16 anos) e adulto (17 anos ou mais). A idade precoce ou a presença de sintomas motores no início está associada a um curso mais grave e rápido da doença.

Detalhes do estudo

No estudo, 29 pacientes pediátricos em Milão com LDM pré-sintomático ou sintomático precoce – 20 inscritos em um estudo clínico prospectivo não randomizado e nove tratados em programas de acesso expandido – receberam arsa-cel. Eles foram comparados com uma coorte de história natural não tratada de 31 pacientes com DLM, ajustado para idade e subtipo da doença.

O estudo incluiu 16 pacientes com a LDM infantil tardia e 13 com a variante juvenil precoce. O seguimento médio foi de 3,16 anos.

Os desfechos coprimários de eficácia foram uma melhora de mais de 10% nos escores totais da função motora grossa 2 anos após o tratamento em comparação com controles históricos e alteração da linha de base da atividade total de PBMC ARSA 2 anos após o tratamento. A função motora grossa foi medida com o GMFM-88.

Dois anos após a terapia gênica, os escores do GMFM-88 foram 66% maiores em pacientes tratados com leucodistrofia metacromática com a variante infantil tardia e 42% maiores em pacientes tratados com a variante juvenil precoce do que na coorte de história natural.

Em comparação com a linha de base, a atividade do ARSA em PBMCs aumentou 2 anos após o tratamento em média 18,7 vezes no grupo infantil tardio e 5,7 vezes no grupo juvenil precoce.

As concentrações de ARSA no líquido cefalorraquidiano estavam dentro da faixa normal em ambos os grupos após o tratamento. Os índices de velocidade de condução nervosa em crianças com doença infantil tardia que receberam arsa-cel diferiram significativamente daqueles da coorte de história natural no segundo e terceiro anos de acompanhamento.

“A maioria dos pacientes tratados adquiriu progressivamente habilidades motoras dentro da faixa prevista de crianças saudáveis ​​ou apresentou desempenho motor estabilizado (mantendo a capacidade de andar)”, observaram Aiuti e colegas.

“Além disso, a maioria apresentou desenvolvimento cognitivo normal e prevenção ou atraso de desmielinização central e periférica e atrofia cerebral durante todo o acompanhamento; os benefícios do tratamento foram particularmente aparentes em pacientes tratados antes do início dos sintomas”, acrescentaram os pesquisadores.

Todas as crianças tiveram pelo menos um evento adverso grau 3 ou superior; a maioria estava relacionada ao condicionamento antes do tratamento ou à progressão da doença leucodistrofia metacromática. Quatro participantes desenvolveram anticorpos anti-ARSA, que se resolveram espontaneamente ou após terapia de depleção de células B com rituximab (Rituxan).

Três mortes ocorreram durante o seguimento. Dois foram devido à progressão rápida da doença em pacientes com DLM juvenil sintomática precoce e foram considerados não relacionados ao arsa-cel; um foi devido a acidente vascular cerebral isquêmico após um evento infeccioso 13,6 meses após o tratamento.

“Embora a segurança e a viabilidade tenham sido demonstradas, será necessário um acompanhamento mais longo para determinar a durabilidade das respostas clínicas, especialmente no sistema nervoso periférico, e a sobrevivência das células transduzidas”, observou Joanne Kurtzberg, MD, da Duke University em Durham, Carolina do Norte, em comentário.

“Outras limitações incluem o pequeno número de pacientes em cada subgrupo e o fato de a terapia estar ativa nas fases iniciais da doença”, destacou Kurtzberg. “Dado que a maioria dos pacientes com leucodistrofia metacromática é diagnosticada após o início dos sintomas, a eficácia do arsa-cel nessa população do mundo real não foi testada e é improvável que seja tão boa”.

“Para LDM e outras doenças de armazenamento lisossomal, o diagnóstico precoce por meio de triagem neonatal será crucial para identificar bebês e crianças em risco e antes que manifestem sintomas clínicos da doença”, acrescentou.

“Nossos resultados mostram que os pacientes que estavam entrando na fase rápida de progressão da doença no tratamento não poderiam se beneficiar do tratamento com arsa-cel”, observaram Aiuti e colegas.

“Além das duas mortes, dois pacientes (um com doença infantil tardia e um com doença juvenil precoce) apresentando comprometimento cognitivo no início do estudo mostraram progressão da doença entre a inscrição e o tratamento, e tiveram deterioração motora e cognitiva em uma taxa semelhante a essa. para pacientes com história natural não tratada após o tratamento”, escreveram.

Com base nesses pacientes, os critérios de inclusão foram refinados durante o ensaio clínico para evitar o tratamento de pacientes que estavam entrando na fase rápida de progressão da doença, disseram os pesquisadores.

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O estudo original foi publicado no The Lancet

“Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access” – 2021

Autores do estudo: Fumagalli F, et al – Estudo