Tratamento pode ser o mais eficaz para leucemia aguda pediátrica

O tocilizumabe profilático adaptado ao risco (Actemra) provou ser viável para reduzir a incidência de síndrome de liberação de citocina grave (SLC) em leucemia aguda pediátrica tratada com terapia com células T CAR, sem tornar esta última menos eficaz, mostrou um estudo prospectivo.

A incidência de SLC de grau 4 foi de 27% em pacientes com alta carga tumoral basal (≥40% de blastos tumorais na medula óssea) com tocilizumabe profilático, contra 50% em um estudo anterior de fase I de tisagenlecleucel (CTL019, Kymriah). A incidência de SLC de grau 4 foi de 3,6% em pacientes com baixa carga tumoral, que receberam o tratamento com células T CAR sem tocilizumabe.

A melhor taxa de resposta geral foi de 87% na coorte de alta carga tumoral e 100% nos pacientes com baixa carga tumoral basal, Stephan A. Grupp, MD, PhD, da Universidade da Pensilvânia e Hospital Infantil da Filadélfia, e coautores relataram no Journal of Clinical Oncology.

“Desde o início deste ensaio clínico, o CTL019 recebeu a aprovação do FDA e agora está disponível em um grande número de centros”, concluíram os autores. “Assim, esses resultados são aplicáveis ​​a amplos grupos de pacientes em risco de SLC grave, a toxicidade tisagenlecleucel crítica. Mais pesquisas são necessárias para confirmar nossos achados em centros e em outras populações de pacientes.”

“Além disso, à medida que novas construções de CAR são desenvolvidas, será importante determinar o momento ideal de tocilizumabe para cada produto.”

A terapia com células T CAR direcionadas a CD19 ajudou a transformar a terapia para neoplasias de células B recidivas/refratárias, melhorando a sobrevida de muitos pacientes. No entanto, a terapia acarreta um risco de toxicidades potencialmente fatais, sendo a SLC a mais comum.

Em uma avaliação global de fase II do tisagenlecleucel, três quartos dos pacientes desenvolveram SLC (todos os graus) e quase a metade exigiu admissão na UTI para tratamento da SLC.

A alta carga tumoral inicial é o principal fator de risco para SLC grave. No ensaio inicial de fase I com tisagenlecleucel, metade dos pacientes com ≥40% de blastos de medula óssea desenvolveram SLC de grau 4. Um driver primário da SLC é a interleucina (IL) -6, e o anticorpo anti-receptor da IL-6 tocilizumabe pode induzir a reversão rápida da SLC, observaram os autores.

No início do ano passado, Grupp e colegas relataram os achados iniciais de uma avaliação prospectiva da administração adaptada ao risco de tocilizumabe para prevenir a SLC grave na leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidiva/refratária pediátrica. A publicação deles representou uma atualização desse relatório, incluindo dados sobre pacientes tratados de forma convencional com baixa carga tumoral.

Detalhes do estudo

O estudo incluiu um total de 70 crianças e adultos jovens com LLA de células B recidivante/refratária, tratados com tisagenlecleucel.

Os pacientes com alta carga tumoral basal receberam uma única infusão de tocilizumabe no início da febre alta persistente (≥38,5 ° C em duas medições com pelo menos 4 horas de intervalo). Pacientes com baixa carga tumoral receberam tratamento padrão de SLC no início da SLC clínica.

O desfecho primário foi a incidência de SLC de grau 4, conforme determinado pela escala da Universidade da Pensilvânia. A análise de dados incluiu 70 pacientes, 15 com alta carga tumoral e 55 com baixa carga tumoral. O acompanhamento médio foi de 24 meses.

Se a SLC de grau 4 ocorreu em não mais do que cinco dos pacientes com alta carga tumoral, o resultado do estudo foi considerado clinicamente significativo.

Os pesquisadores também compararam os resultados com aqueles de pacientes com alta carga tumoral na avaliação de fase I inicial de tisagenlecleucel (50% de incidência de SLC de grau 4). Todos os pacientes no estudo de fase I receberam tratamento padrão para SLC.

Todos os 15 pacientes na coorte de alta carga tumoral desenvolveram SLC (tempo médio de início de 2 dias) e receberam tocilizumabe. Em quatro pacientes, a SLC evoluiu para grau 4 de gravidade. Um paciente morreu de hemorragia cerebral no contexto de coagulopatia e resolução de SRC de grau 4, relataram os autores.

No grupo de baixa carga tumoral, 37 (67%) pacientes desenvolveram SLC, que evoluiu para gravidade grau 4 em dois pacientes. Subseqüentemente, três pacientes receberam tocilizumabe em uma mediana de 2,2 dias após o início da SLC. Se os pacientes alcançaram o estado mínimo de doença residual não estava relacionado ao desenvolvimento de SLC ou progressão para SLC grave.

O tratamento com tisagenlecleucel levou à resposta completa (CR) ou à CR com recuperação incompleta do hemograma em 68 dos 70 pacientes, incluindo 13 de 15 pacientes com alta carga tumoral e todos os 55 com baixa carga tumoral.

Para o grupo de alta carga tumoral, a probabilidade de resposta sustentada em 12 meses foi de 49%, diminuindo para 39% em 24 meses. Dois pacientes receberam terapia anticâncer adicional. Recidiva morfológica ocorreu em nove dos 13 pacientes que responderam.

O grupo de baixa carga tumoral teve uma probabilidade de 86% de remissão sustentada em 12 meses e 78% em 24 meses. Dez tiveram recidiva morfológica, sete outros receberam terapia adicional contra o câncer e seis pacientes foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco.

A sobrevida livre de eventos no grupo de alta carga tumoral foi de 42% em 12 meses e 34% em 24 meses, e a sobrevida geral foi de 67% e 60% nos mesmos marcos. Na coorte de baixa carga tumoral, a sobrevida foi de 86% em 12 meses e 78% em 24 meses, e OS nos mesmos pontos de tempo foi de 96% e 92%.

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

* “Risk-Adapted Preemptive Tocilizumab to Prevent Severe Cytokine Release Syndrome After CTL019 for Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Prospective Clinical Trial” – 2021

Autores do estudo: Stephan Kadauke , MD, PhD, Regina M. Myers , MD, Yimei Li , PhD, Richard Aplenc , MD, PhD, Diane Baniewicz, CRNP, David M. Barrett, MD, PhD, Allison Barz Leahy , MD, Colleen Callahan, CRNP, Joseph G. Dolan , MD, Julie C. Fitzgerald, MD, PhD, Whitney Gladney, PhD, Simon F. Lacey, PhD, Hongyan Liu, PhD, Shannon L. Maude , MD, PhD, Regina McGuire, BA, Laura S. Motley, RN, David T. Teachey , MD, Gerald B. Wertheim, MD, PhD, Lisa Wray, MD, Amanda M. DiNofia, MD, Stephan A. Grupp, MD, PhD – 10.1200/JCO.20.02477