Eficácia do tratamento com injeção intratumoral para melanoma

A injeção intratumoral de um agonista do receptor toll-like (TLR) mostrou potencial para reverter a resistência ao PD-(L)1 no melanoma, mostrou um ensaio clínico preliminar.

Um total de 23,5% dos pacientes com melanoma metastático responderam ao CMP-001 intratumoral e ao pembrolizumabe sistêmico (Keytruda), incluindo sete respostas completas. Todos os pacientes tiveram progressão da doença ou doença estável durante a terapia anti-PD(L)-1 anterior.

Os resultados também mostraram que as lesões não injetadas regrediram após o tratamento, sugerindo atividade antitumoral abscopal, relatou Mohammed Milhem, MD, da University of Iowa em Iowa City, durante uma coletiva de imprensa que antecedeu o encontro virtual da Society for Immunotherapy of Cancer.

“CMP-001 intratumoral mais pembrolizumabe reverteu a resistência ao bloqueio de PD-1 e resultou em respostas sistêmicas duráveis ​​em pacientes com melanoma avançado e progressão da doença anterior na terapia anti-PD-1”, disse ele. “Respostas sistêmicas para CMP-001 mais pembrolizumabe foram observadas com uma regressão média semelhante de lesões alvo injetadas e não injetadas. CMP-001 sozinho e em combinação com pembrolizumabe foi bem tolerado, com os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns sendo gripe de baixo grau -como sintomas e dor no local da injeção. ”

Um membro da audiência virtual questionou se pelo menos alguns pacientes poderiam ter respondido à monoterapia com pembrolizumabe.

“Todos os pacientes receberam pelo menos 12 semanas de tratamento com o inibidor PD-1 e demonstraram que seus tumores estavam crescendo”, disse Milhem. No entanto, a confirmação da progressão não foi exigida no estudo, mas será exigida em um ensaio em andamento da combinação.

“Se você desse mais 4 a 6 semanas de pembrolizumabe, ficaríamos imaginando se haveria uma resposta ou não”, reconheceu.

Estudo

Mais de 90% dos participantes do estudo tinham doença progressiva, em oposição à doença estável, Milhem acrescentou.

Embora os inibidores de checkpoint tenham revolucionado o tratamento do melanoma avançado, os pacientes que progridem durante ou após o tratamento têm poucas opções eficazes.

CMP-001 consiste em um agonista de TLR9 dentro de uma partícula semelhante a vírus imunogênica (VLP) que induz anticorpos anti-VLP e estimula células dendríticas plasmocitoides para estimular a indução de interferon-alfa. Em modelos pré-clínicos, o construto aumentou a regressão do tumor em comparação com um construto que omitiu o agonista de TLR9.

Milhem relatou as descobertas de um estudo envolvendo pacientes com melanoma metastático nonuveal e lesões passíveis de injeção intratumoral. Durante o componente de escalonamento/expansão da dose do estudo, 159 pacientes receberam CMP-001 e pembrolizumabe.

Os investigadores avaliaram dois esquemas de dosagem para CMP-001: uma vez por semana durante 7 semanas ou 2 semanas, seguido por dosagem adicional a cada 3 semanas até a descontinuação do tratamento. Durante uma segunda parte pré-planejada do estudo, 40 pacientes receberam apenas CMP-001.

Durante a fase de escalonamento/expansão da dose, 98 pacientes receberam CMP-001 com uma concentração de polissorbato 20 (PS20) de 0,01%, e 61 receberam CMP-001 com uma concentração de PS20 de 0,00167%.

Os objetivos principais do estudo foram determinar a dose recomendada de fase II e o cronograma de CMP-001 em combinação com pembrolizumabe (parte 1) e determinar a segurança da monoterapia com agente único CMP-001 (parte 2). Os objetivos secundários incluíram segurança e atividade antitumoral da combinação e agente único CMP-001.

Os pacientes que receberam a combinação com a maior concentração de PS20 tiveram uma taxa de resposta duas vezes maior, 23,5% vs 11,5%. No geral, 23 de 98 pacientes tiveram respostas objetivas com a concentração mais alta de PS20 contra oito de 61 no grupo que recebeu a concentração mais baixa.

Respostas completas ocorreram em sete pacientes e um paciente, respectivamente, nos dois grupos. Outros 16 dos 98 pacientes tinham doença estável contra 18 de 61.

O grupo de monoterapia CMP-001 teve uma taxa de resposta objetiva de 17,5% (sete de 40 pacientes), todas as respostas parciais. Outros 13 pacientes apresentavam doença estável. As respostas foram menos duráveis ​​com o agente único CMP-001 (mediana de 5,6 meses) versus a combinação (19,9 meses).

Uma análise de 22 pacientes com lesões alvo injetadas e não injetadas mostrou que algum grau de redução do tumor ocorreu em todas as lesões alvo não injetadas, e a redução do tumor excedeu 30% em 20 dos 22 casos.

Em vários casos, o grau de redução do tumor em lesões não injetadas excedeu o das lesões injetadas, incluindo alguns pacientes cujas lesões injetadas não regrediram.

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O estudo original foi publicado no Society for Immunotherapy of Cancer

* “ Intratumoral injection of CMP-001, a toll-like receptor 9 (TLR9) agonist, in combination with pembrolizumab reversed programmed death receptor 1 (PD-1) blockade resistance in advanced melanoma” – 2020

Autores do estudo: Mohammed Milhem, Yousef Zakharia, Diwakar Davar, Elizabeth Buchbinder, Theresa Medina, Adil Daud, Antoni Ribas, Jiaxin Niu, Geoffrey Gibney, Kim Margolin, Anthony Olszanski, Inderjit Mehmi, Takami Sato, Montaser Shaheen, Aaron Morris, David Mauro, Katie Campbell, Heather Kelley, Riyue Bao, George Weiner, Jason Luke, Arthur Krieg, James Wooldridge, John Kirkwood – 10.1136/jitc-2020-SITC2020.0304