Estudo mostra que inibidor para o HIV reduziu drasticamente a carga viral

O tratamento com um inibidor da maturação do HIV conhecido como GSK3640254 – ou como GSK’254 para abreviar – pareceu reduzir drasticamente a carga viral em um ensaio clínico de prova de conceito de fase IIa, relataram os pesquisadores.

Em um ensaio de 7 dias que testou doses múltiplas de GSK’254, as cargas virais foram reduzidas por um fator de 50 com uma dose de 140 mg e por um fator de 100 com uma dose de 200 mg, de acordo com Christoph Spinner, MD, da Universidade Técnica de Munique, que apresentou os resultados na Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).

Os ensaios de fase III irão testar GSK’254 em doses de 100, 150 e 200 mg em uma dosagem diária, disse Spinner, em combinação com dois inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos em indivíduos que ainda não foram tratados.

No ensaio atual, cinco grupos de seis pacientes com infecção por HIV receberam doses variando de 10 mg a 200 mg uma vez ao dia, e outro grupo de quatro pacientes recebeu placebo como braço de controle.

Cerca de 65% dos pacientes que receberam o tratamento ativo experimentaram algum evento adverso, e nove experimentaram o que os pesquisadores consideraram efeitos adversos relacionados ao tratamento – principalmente eventos gastrointestinais de Grau 1 ou 2. “Nenhum evento adverso levou à descontinuação do tratamento, e houve nenhuma morte no estudo”, disse Spinner em sua apresentação oral.

Os inibidores da maturação são uma classe de medicamentos antirretrovirais que têm como alvo a fase avançada do ciclo de vida viral do HIV, explicou. Em particular, eles bloqueiam a atividade enzimática necessária para completar a replicação, resultando na formação de partículas virais imaturas.

Por usar um mecanismo de ação diferente dos antirretrovirais atuais, eles podem ser uma nova opção para indivíduos que apresentam resistência aos agentes existentes, sugeriu Spinner.

Os inibidores de maturação já foram avançados antes, mas falharam devido ao desenvolvimento de resistência. E esse problema apareceu novamente com o GSK’254.

Características do estudo

O estudo de fase IIa de duas partes teve um design adaptativo. Na parte um, os participantes receberam GSK’254 em 10 ou 200 mg, ou placebo por 10 dias. Uma análise provisória planejada mostrou mutações associadas à resistência emergentes do tratamento no braço de 200 mg após a dosagem ser concluída.

Como resultado, na parte dois, os participantes receberam GSK’254 em doses de 40, 80 ou 140 mg, ou placebo, por um período reduzido de 7 dias. O desfecho primário foi a mudança máxima no RNA do HIV-1 plasmático durante as partes um e dois, enquanto os desfechos secundários mediram a segurança, tolerabilidade e parâmetros farmacocinéticos.

Joseph P. McGowan, MD, diretor médico do Northwell Health HIV Service Line Program, em Manhasset, Nova York, disse ao MedPage Today: “Este estudo relata um inibidor de maturação de segunda geração. A primeira geração (beviramat) foi abandonada durante o desenvolvimento devido a altas taxas de resistência inerente pré-existente (polimorfismos naturais) que afetou até 50% das cepas virais.”

“Os agentes mais novos não têm essa resistência básica. Eles funcionam em uma etapa complementar aos inibidores da protease no estágio final da maturação viral, quando a longa fita polipeptídica que consiste nos componentes estruturais e enzimáticos do vírus deve ser clivada em sua forma ativa”, ele explicou.

McGowan, que não estava envolvido no estudo, observou que o estudo mostrou uma relação dose-resposta positiva. Mas, ao mesmo tempo, as descobertas relacionadas à resistência eram preocupantes.

“Infelizmente, se a dosagem fosse estendida para além de 7 dias, as mutações de resistência foram rapidamente selecionadas em [quatro] dos seis pacientes com a dose mais alta, com um quarto selecionando vírus fenotipicamente resistentes. Isso sugeriria que a droga tem uma barreira baixa de resistência e funcionaria melhor se combinada com pelo menos duas outras drogas ativas, a menos que uma tivesse uma barreira de alta resistência (como um inibidor da integrase de segunda geração).”

Ainda assim, ele concordou que “a droga foi bem tolerada e deve avançar para o estudo de fase posterior.”

Spinner observou que a resistência problemática sempre foi a ruína da terapia contra o HIV. “Devido à tendência do HIV de desenvolver resistência ao tratamento ao longo do tempo, é necessário melhorar o número de opções de tratamento disponíveis para as pessoas que vivem com HIV”, disse ele. “Os resultados antivirais, de segurança e tolerabilidade observados neste estudo de prova de conceito mostram o potencial deste inibidor da maturação e garantem a continuação do seu estudo como uma nova opção de tratamento eficaz para pessoas que vivem com HIV”.

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O estudo original foi publicado no Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections

* “Phase IIA proof-of-concept trial of next generation maturation inhibitor GSK3640254” – 2021

Autores do estudo: Spinner C, et al – Estudo