Inibidor de PARP para pacientes fumantes com câncer de pulmão

Adicionar um inibidor de PARP à quimioterapia à base de platina não conseguiu melhorar a sobrevida geral (SG) em fumantes com câncer de pulmão de células não pequenas escamosas (NSCLC), mas uma matriz de genes específicos para câncer de pulmão mostrou-se promissora para identificar pacientes que poderiam se beneficiar, um estudo randomizado julgamento mostrou.

A SG mediana em fumantes atuais foi de 11,9 meses com veliparibe e 11,1 meses com quimioterapia isolada como tratamento inicial para doença avançada. Na população geral do estudo, o braço de veliparibe teve uma SG mediana de 12,2 meses versus 11,2 meses no grupo de quimioterapia, também não significativo. A sobrevida livre de progressão média (PFS) foi de 5,6 meses em ambos os grupos, de acordo com Suresh S. Ramalingam, MD, da Emory University e Winthrop Cancer Institute em Atlanta, e colegas.

Os pacientes que tiveram um classificador de histologia de expressão do gene LP52 positivo tiveram SG numericamente maior com veliparibe (14,0 vs 9,6 meses), eles relataram no Journal of Clinical Oncology.

Infelizmente, os resultados podem ter pouca aplicabilidade na prática clínica, já que o tratamento evoluiu para a imunoterapia, muitas vezes em combinação com a quimioterapia, como tratamento de primeira linha, afirmou Ramalingam. No entanto, a investigação dos inibidores de PARP no câncer de pulmão continuará.

“A inibição de PARP é uma estratégia eficaz no tratamento do câncer”, disse. “Sabemos que os inibidores de PARP têm efeitos anticâncer e sabemos que eles funcionam em subconjuntos específicos de pacientes, como aqueles com deficiências no sistema de reparo de danos no DNA. Mesmo que nosso ensaio não tenha mostrado benefício geral, ainda dá a mesma mensagem de que quando você seleciona a população de pacientes corretamente, eles podem se beneficiar.”

“Também sabemos que o campo está se movendo rapidamente em uma direção diferente, em direção à incorporação da imunoterapia, então para mim, a combinação de um inibidor de PARP com imunoterapias em populações específicas de pacientes será a questão chave daqui para frente”, acrescentou.

A justificativa para o julgamento veio do reconhecimento de que o NSCLC escamoso tem uma composição genética complexa, incluindo evidências de danos ao DNA, que os inibidores de PARP têm como alvo. Fumar aumenta a complexidade, induzindo danos adicionais ao DNA.

O NSCLC escamoso tem relativamente poucas mutações driver, tornando as terapias direcionadas ineficazes na maioria dos casos, observaram os autores. A quimioterapia associada à imunoterapia representa uma nova opção padrão, mas uma proporção substancial de pacientes não se beneficia com o tratamento. Os inibidores de PARP podem oferecer um meio de atender a essa necessidade não atendida.

O veliparibe demonstrou aumentar a atividade da quimioterapia à base de platina em tumores sólidos, continuaram os autores. Em um estudo de fase II de veliparibe ou placebo mais quimioterapia à base de platina para NSCLC avançado, os pacientes com histologia escamosa tiveram os melhores resultados. Os dados forneceram suporte para um estudo de fase III randomizado e controlado por placebo em 970 pacientes com NSCLC escamoso avançado não tratado anteriormente.

Os investigadores levantaram a hipótese de que os pacientes com NSCLC escamoso e características moleculares de adenocarcinoma teriam menos benefícios com o veliparibe. Para testar a hipótese, eles desenvolveram um classificador binário baseado no conteúdo gênico de um painel de subtipos de pulmão de 52 genes (LP52).

O endpoint primário foi SG em fumantes atuais, que representaram 57% da população total do estudo. O endpoint secundário principal era o sistema operacional na população geral. A sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta geral (ORR) em fumantes atuais e na população em geral também foram desfechos secundários.

Com um acompanhamento médio de cerca de 20 meses, os resultados não mostraram nenhuma diferença significativa na SG em fumantes atuais e ligeira vantagem numérica para veliparibe na população geral. Nos 360 pacientes com amostras de tumor avaliável por biomarcador, a adição de veliparibe levou a um maior benefício de SG em pacientes que tiveram resultados LP52 positivos, enquanto os pacientes com resultados de teste negativos tiveram pior desempenho com o inibidor de PARP.

Os grupos de tratamento tiveram ORRs idênticos de 37%. Os grupos não diferiram significativamente em relação à duração da resposta, profundidade da resposta, qualidade de vida ou mudanças no status de desempenho.

“O câncer de pulmão de células não pequenas é agora uma área de progresso muito rápido”, disse Ramalingam. “Podemos personalizar as opções de tratamento para os pacientes. Podemos personalizar com base nas características genômicas. Também podemos personalizar as terapias com base nas características imunológicas. Vemos esforços como o que fizemos neste estudo como esforços de desenvolvimento para incorporar novos agentes para melhorar a eficácia de agentes existentes. Sinto que os resultados deste ensaio serão instrutivos e certamente informarão estudos futuros da inibição de PARP no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.”

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

“Veliparib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment of Advanced Squamous Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase III Study” – 2021

Autores do estudo: Ramalingam SS, et al – Estudo