Inibidor ALK pode ser o mais eficaz para doença sistêmica intracraniana

O inibidor experimental ALK ensartinibe demonstrou uma eficácia maior do que o crizotinibe (Xalkori) contra doença sistêmica e intracraniana em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) positivo para ALK, de acordo com o ensaio clínico randomizado eXalt3.

Com um acompanhamento médio de 23,8 meses para pacientes tratados com ensartinibe e 20,2 meses para aqueles tratados com crizotinibe, os pacientes em ensartinibe tiveram uma sobrevida livre de progressão mediana (SLP) que foi cerca de duas vezes maior do que crizotinibe, relatou Yi-Long Wu, MD, do Instituto de Câncer de Pulmão de Guangdong em Guangzhou, China, e colegas.

Além disso, o ensartinibe teve uma taxa de resposta intracraniana confirmada de 64% em comparação com apenas 21% com o crizotinibe em pacientes com metástases cerebrais no início do estudo.

“Neste ensaio clínico randomizado, o ensartinibe mostrou eficácia sistêmica e intracraniana superior em comparação com o crizotinibe e um perfil de segurança geral favorável que é distinto do de outros agentes desta classe”, escreveram Wu e colegas no JAMA Oncology. “Ensartinibe representa uma nova opção de tratamento de primeira linha para pacientes com CPNPC ALK-positivo.”

Em um editorial de acompanhamento, Ibiayi Dagogo-Jack, MD, do Massachusetts General Hospital em Boston, observou que o estudo eXalt3 fornece mais evidências de que o inibidor de tirosina quinase ALK de última geração (TKI) deve ser o padrão de atendimento para pacientes com doenças avançadas CPNPC ALK-positivo.

“Para continuar a construir sobre os sucessos da década passada, os futuros ensaios clínicos e esforços translacionais precisarão adotar projetos que ajudem a orientar a priorização e o sequenciamento de ALK TKIs disponíveis, ao mesmo tempo em que informam o desenvolvimento racional da próxima onda de terapias para ALK-positivos CPNPC”, escreveu Dagogo-Jack.

Detalhes do estudo

O estudo aberto eXalt3 envolveu 290 pacientes em 21 países que apresentavam CPNPC ALK-positivo recorrente ou metastático e não haviam recebido tratamento prévio com um inibidor de ALK. Destes pacientes, 143 foram randomizados para receber ensartinibe, 225 mg uma vez ao dia, e 147 para receber crizotinibe, 250 mg duas vezes ao dia.

O desfecho primário do estudo foi SLP, enquanto os desfechos secundários incluíram resposta sistêmica e intracraniana, tempo de progressão do sistema nervoso central e sobrevida geral.

A eficácia foi avaliada para a população com intenção de tratar (ITT), bem como uma população com intenção de tratar (mITT) modificada de 247 pacientes designados aleatoriamente para o estudo com base nos resultados positivos do teste local para ALK e posteriormente confirmados por análise de laboratório central, conforme exigido por uma emenda do protocolo.

Quanto ao endpoint primário, Wu e colegas observaram que a mediana de PFS demonstrada com ensartinibe foi consistente com estudos comparando outros TKIs ALK, como brigatinibe (Alunbrig) e alectinibe (Alecensa), contra crizotinibe.

Além disso, no grupo ITT, a taxa de resposta objetiva confirmada foi de 74% no grupo do ensartinibe e 67% no grupo do crizotinibe. A duração mediana da resposta completa ou parcial não foi alcançada no grupo do ensartinibe e foi de 27,3 meses no grupo do crizotinibe .

Na população mITT, a mediana de SLP não foi alcançada no grupo do ensartinibe em comparação com 12,7 meses no grupo do crizotinibe. A taxa de resposta objetiva confirmada na população mITT foi de 75% no grupo do ensartinibe e 68% no grupo do crizotinibe. A duração mediana da resposta nesta população não foi alcançada no grupo do ensartinibe, com 59% dos pacientes apresentando respostas duráveis ​​com duração de 36 meses ou mais.

Onze pacientes que receberam ensartinibe e 19 pacientes que receberam crizotinibe tiveram metástases cerebrais mensuráveis ​​no início do estudo. Entre esta população, a taxa de resposta intracraniana foi de 63,6% com ensartinibe versus 21,1% com crizotinibe.

A SLP entre os pacientes sem metástases cerebrais não foi alcançada com ensartinibe e foi de 16,6 meses com crizotinibe. Enquanto apenas 4,2% dos pacientes sem metástases cerebrais no início do estudo no grupo do ensartinibe desenvolveram metástases cerebrais em 12 meses, 23,9% dos pacientes no grupo do crizotinibe o fizeram.

Os eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram semelhantes nos grupos ensartinibe e crizotinibe (7,7% vs 6,1%, respectivamente), assim como as reduções de dose (23,8% vs 19,9%) e interrupções do medicamento (9,1% vs 6,8%).

Os eventos mais comuns relacionados ao ensartinibe foram erupção cutânea (67,8%), níveis elevados de aspartato aminotransferase (37,8%) e alanina aminotransferase (48,3%) e prurido (26,6%). A maioria desses eventos foi de grau 2 ou menos.

Em seu editorial, Dagogo-Jack observou que vários efeitos tóxicos associados ao ensartinibe – particularmente pirexia e a alta frequência de efeitos tóxicos dermatológicos – distinguem a droga de outros TKIs ALK.

“Essas classes de efeitos tóxicos, embora relativamente raros para terapias direcionadas a ALK, são comumente encontradas com outras terapias direcionadas ao câncer de pulmão, incluindo inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (toxicidades dermatológicas) e inibidores BRAF (pirexia)”, ressaltou. “As diretrizes para o manejo desses eventos adversos, incluindo recomendações sobre medicamentos de suporte para melhorar os sintomas, serão importantes para que o ensartinibe tenha um futuro no espaço terapêutico da ALK”.

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O estudo original foi publicado no JAMA Oncology

“Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase−Positive Non–Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial” – 2021

Autores do estudo: Wu Y-L, et al – Estudo