Inibidor oral de PCSK9 para reduzir níveis de colesterol LDL alto

Pessoas com colesterol LDL alto já em terapia com estatinas foram capazes de reduzir seus níveis em até 65% com MK-0616, um inibidor oral de PCSK9 investigativo, relatou um pesquisador no encontro virtual da American Heart Association (AHA).

Em dois estudos de fase I, o MK-0616 foi eficaz na redução do colesterol em 14 dias, relatou Douglas Johns, PhD, do Merck Research Laboratories em Kenilworth, New Jersey.

No primeiro estudo, envolvendo 60 voluntários saudáveis ​​do sexo masculino, o uso de MK-0616 reduziu os níveis sanguíneos da proteína PCSK9 livre em mais de 90% da linha de base em todos os níveis de dose única testados (10 mg a 300 mg), disse Johns. A proteína é conhecida por contribuir para níveis elevados de LDL.

No segundo estudo, 51 homens e mulheres em tratamento para hipercolesterolemia participaram de um estudo de desenho cruzado randomizado de doses orais únicas de MK-0616 variando de 10 mg a 20 mg, com 23 recebendo pelo menos uma dose de placebo. Em cada período de cruzamento, 75% dos participantes receberam MK-0616 e 25% receberam um placebo.

Os níveis de LDL diminuíram cerca de 65% da linha de base nos participantes que receberam MK-0616, em comparação com cerca de 5% para aqueles que receberam placebo.

Johns observou que administrar o agente oral com as refeições atenuou o efeito na redução do colesterol.

“Acredito que este seja o primeiro relatório de absorção oral bem-sucedida de um peptídeo cíclico sintetizado como o MK-0616 em pessoas”, disse Johns em uma entrevista coletiva da AHA. “Ficamos satisfeitos por ele parecer ser consistentemente absorvido e concentrado no sangue dos pacientes, e que reduziu os níveis de colesterol de forma tão eficaz.”

Os inibidores de PCSK9 atualmente aprovados são agentes injetáveis, e houve especulação de que a produção de um inibidor de PCSK9 oral pode não ser viável.

“Apesar de quão difícil tem sido historicamente identificar e desenvolver inibidores de PCSK9 orais, nosso objetivo é fornecer um medicamento oral simples para ajudar os pacientes a reduzir o colesterol ruim”, disse Johns. “Usamos uma nova tecnologia e química medicinal para identificar uma molécula – MK-0616 – que pode ser administrada por via oral para bloquear a proteína PCSK9, ajudando posteriormente a reduzir o colesterol LDL ‘ruim’ que pode se acumular nas artérias.”

“Ainda existe um número inaceitavelmente alto de pessoas em todo o mundo que ainda estão tentando controlar o colesterol, apesar da existência de várias terapias”, acrescentou.

Os efeitos adversos pareceram controláveis: “MK-0616 foi bem tolerado em doses de até 300 mg sem mortes, eventos adversos graves ou tendências clinicamente significativas em testes de segurança laboratoriais, sinais vitais ou eletrocardiógrafos em função do estudo intervenção”, relataram Johns e seus colegas em seu resumo.

O debatedor de briefing de imprensa da AHA, Erin Michos, MD, MHS, diretor de Saúde Cardiovascular da Mulher na Johns Hopkins Medicine em Baltimore, disse: “Fiquei muito animado com este estudo. O agente é bem absorvido e concentrado no sangue dos pacientes, e inibiu o alvo que deveria inibir. ”

“Mas o mais importante, reduziu o que nos preocupa, pois houve uma redução de 65% do colesterol LDL”, continuou ela. “Achamos que o LDL está causalmente relacionado ao desenvolvimento de doença cardiovascular aterosclerótica e é o alvo central primário de todas as nossas intervenções”.

“Agora temos anticorpos monoclonais PCSK9 que são administrados duas vezes por mês, que reduzem o LDL na faixa de 50-60%; agora vemos que o MK-0516 reduz o LDL em 65% em cima das estatinas”, disse Michos. “Isso é importante porque os registros nos mostram que dois terços dos pacientes em risco permanecem acima da meta para o colesterol LDL. Estou muito animado com a possibilidade de ter outro agente oral que seja altamente eficaz para reduzir o LDL. Claro, precisamos de mais testes clínicos.”

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O estudo original foi publicado no American Heart Association

“The clinical safety, pharmacokinetics, and LDL-cholesterol lowering efficacy of MK 0616, an oral PCSK9 inhibitor” – 2021

Autores do estudo: Johns D, et al – Estudo