Imunoterapia melhorou sobrevida em pacientes com câncer urotelial

A imunoterapia anti-PD-1 após cirurgia radical em câncer urotelial invasivo muscular de alto risco melhorou a sobrevida livre de doença (SLD), independentemente do status de PD-L1, mostrou um ensaio clínico randomizado de fase III.

Na população com intenção de tratar (ITT) do estudo CheckMate 274, o SLD atingiu 21 meses em pacientes que receberam nivolumabe (Opdivo) versus 10,9 meses para aqueles atribuídos a placebo, relatou Dean Bajorin, MD, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center em Nova York.

Na população PD-L1-positiva (≥1%), o benefício SLD com nivolumabe foi ainda mais pronunciado, com uma mediana não alcançada em comparação com 10,8 meses com placebo, de acordo com os resultados apresentados no Genitourinary Cancers Symposium.

“O nivolumabe é a primeira imunoterapia sistêmica a demonstrar uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa nos resultados quando administrado como terapia adjuvante a pacientes com carcinoma urotelial invasivo muscular”, disse Bajorin. “Esses resultados apoiam a monoterapia com nivolumabe como um novo padrão de tratamento no cenário adjuvante.”

Um ensaio anterior de fase III em câncer urotelial invasivo muscular de alto risco, IMvigor010, não mostrou uma melhora de SLD com atezolizumabe adjuvante (Tecentriq), um inibidor de checkpoint anti-PD-L1, sobre a vigilância.

A cistectomia radical é o padrão de tratamento no câncer urotelial invasivo do músculo da bexiga, ureter e pelve renal. A cisplatina neoadjuvante é uma opção, mas muitos são inelegíveis ou recusam essa opção, e a terapia adjuvante não é atualmente recomendada para pacientes que já receberam terapia neoadjuvante, explicou Bajorin.

Alguns pacientes que não receberam terapia neoadjuvante podem receber terapia adjuvante à base de cisplatina, mas a evidência para essa abordagem é baixa fora da doença do trato superior.

Embora os dados de sobrevida geral (SG) sejam imaturos no estudo atual, Bajorin observou que as curvas SLD são claramente separadas para as populações ITT e PD-L1-positivas.

“Achamos que, com base nessas curvas, isso se traduzirá em um benefício geral de sobrevivência”, disse ele.

Guru Sonpavde, MD, do Dana-Farber Cancer Institute em Boston, disse ao MedPage Today que o nivolumabe provavelmente se tornará um novo padrão neste cenário.

“Na minha opinião, isso é potencialmente uma mudança de prática, uma vez que os desfechos co-primários foram atendidos para SLD geral e o grupo PD-L1-positivo”, disse ele. “Eu também acho que um benefício SLD com um inibidor de ponto de controle imunológico é altamente provável que se traduza em um sistema operacional melhorado.”

Sonpavde apontou que o ensaio em andamento de fase III do ensaio AMBASSADOR com pembrolizumabe (Keytruda) neste cenário tem desfechos co-primários de SG e SLD na população ITT, mas o ensaio não é controlado por placebo e o benefício no PD-L1-subgrupo positivo é um desfecho secundário.

“Portanto, embora os dados do AMBASSADOR possam ser considerados como o desempate, dados os dados do adjuvante negativo do atezolizumabe (IMvigor010), o CheckMate 274 pode ser a evidência mais forte que temos para o grupo PD-L1 positivo”, disse Sonpavde.

Ele acrescentou que a terapia adjuvante guiada por DNA tumoral circulante pós-operatório (ctDNA), para avaliar a doença residual mínima, “pareceu promissora em uma análise de IMvigor010, mas requer validação.”

Detalhes do estudo

O CheckMate 274 foi um estudo multicêntrico de fase III que randomizou 709 pacientes com câncer urotelial invasivo de músculo de alto risco para nivolumabe (240 mg a cada 2 semanas) ou placebo por até um ano. Os fatores de estratificação incluíram o status PD-L1, quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina anterior e o status nodal. SLD nas populações ITT e PD-L1 foram os endpoints co-primários.

A maioria dos pacientes tinha tumores de bexiga (79%), com o restante tendo tumores do trato superior, 40% tinham doença positiva para PD-L1 e 43% haviam recebido terapia neoadjuvante anteriormente.

As análises de subgrupo do grupo ITT mostraram que o benefício foi impulsionado por pacientes com tumores da bexiga urinária, sem nenhum benefício observado entre aqueles com pelve renal ou tumores no ureter. Os pacientes que já haviam recebido terapia neoadjuvante tiveram melhor desempenho com nivolumabe do que aqueles sem quimioterapia pré-operatória. O tratamento ainda favoreceu o nivolumabe na população PD-L1 negativa.

O nivolumabe também melhorou a sobrevida livre de recorrência do trato não urotelial, um desfecho secundário, em ambas as populações, com uma mediana de 24,6 meses em comparação com 13,7 meses com placebo na população ITT e uma mediana não alcançada versus 10,9 meses, respectivamente, na PD- Grupo L1-positivo.

Para o desfecho exploratório de sobrevida livre de metástases à distância, o nivolumabe melhorou os resultados nas populações ITT e PD-L1.

A toxicidade foi ligeiramente pior no braço do nivolumabe, com os eventos adversos mais comuns com o nivolumabe incluindo prurido, fadiga, diarreia e erupção cutânea.

No geral, eventos adversos de grau ≥3 ocorreram em 42,7% dos pacientes tratados com nivolumabe versus 36,8% com placebo, mas eventos adversos de grau ≥3 relacionado ao tratamento ocorreram em 17,9% versus 7,2%, respectivamente. A descontinuação por toxicidade ocorreu em 14% dos pacientes no braço do nivolumabe em comparação com 2,3% daqueles com placebo.

Os resultados de qualidade de vida, medidos pelo questionário básico de qualidade de vida (QLQ-C30) da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC), foram semelhantes entre os dois braços do estudo em ambas as populações ITT/PD-L1, disse Bajorin.

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O estudo original foi publicado no Genitourinary Cancers Symposium

* “First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab vs placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC)” – 2021

Autores do estudo: Dean F. Bajorin, Johannes Alfred Witjes, Jürgen Gschwend, Michael Schenker, Begoña P. Valderrama, Yoshihiko Tomita, Aristotelis Bamias, Thierry Lebret, Shahrokh Shariat, Se Hoon Park, Dingwei Ye, Mads Agerbaek, Sandra Collette, Keziban Unsal-Kacmaz, Dimitrios Zardavas, et al – 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.391