Terapia de genes para homens com hemofilia A grave

Em homens com hemofilia A grave, uma única infusão de valoctocogene roxaparvovec aumentou significativamente a atividade do fator VIII e reduziu as taxas anuais de uso de concentrado de fator VIII e sangramento, segundo um estudo de fase III.

Entre 132 homens HIV-negativos que estavam recebendo profilaxia padrão com fator VIII, o nível médio de atividade do fator VIII nas semanas 49 a 52 após a infusão aumentou 41,9 UI/dL em relação à linha de base, com uma alteração mediana de 22,9 UI/dL, relatou Margareth C Ozelo, MD, PhD, da Universidade de Campinas no Brasil, e colegas.

Além disso, em um subgrupo de 112 pacientes, as taxas médias anualizadas de uso de concentrado de fator VIII e sangramento após a semana 4 diminuíram 98,6% e 83,8%, respectivamente, observaram no New England Journal of Medicine.

Em um editorial que acompanha o estudo, Courtney D. Thornburg, MD, do Rady Children’s Hospital San Diego e da University of California San Diego Health Sciences, observou que o valoctocogene roxaparvovec – um vetor de terapia genética baseado no vírus adeno-associado 5 (AAV5) que tem como alvo a expressão de DNA complementar do fator VIII no fígado – recebeu uma designação de terapia inovadora e uma designação de terapia avançada de medicina regenerativa da FDA.

“Se aprovada, essa terapia genética de primeira geração ofereceria uma nova opção de tratamento que poderia ser verdadeiramente transformadora e libertadora para homens elegíveis com hemofilia”, escreveu ela.

Todos os participantes tiveram pelo menos um evento adverso com valoctocogene roxaparvovec, o mais comum dos quais foram elevações nos níveis de alanina aminotransferase (85,8%), dor de cabeça (38,1%), náusea (37,3%) e elevações nos níveis de aspartato aminotransferase (35,1%). Além disso, 16,4% sofreram um evento adverso grave.

“A segurança é uma consideração fundamental com qualquer nova terapia e é de extrema preocupação em uma população devastada por produtos sanguíneos contaminados por vírus na década de 1980 e início de 1990”, escreveu Thornburg.

Quase 80% dos participantes receberam glicocorticoides para aumentar a alanina aminotransferase, com 71,8% relatando eventos adversos associados, incluindo acne, insônia, síndrome de Cushing e ganho de peso.

“Felizmente, este é um problema de curto prazo, mas são necessárias mais investigações para informar as melhores práticas para a prevenção e tratamento de elevações nos níveis de alanina aminotransferase para otimizar a expressão do transgene e minimizar a necessidade de imunossupressores”, observou Thornburg. “Além disso, o acompanhamento é fundamental para avaliar a segurança a longo prazo.”

Detalhes do estudo

O estudo aberto, de grupo único, multicêntrico, fase III GENEr8-1 incluiu homens com 18 anos ou mais que não tinham anticorpos anti-AAV5 pré-existentes ou um histórico de desenvolvimento de inibidores do fator VIII e que estavam recebendo profilaxia com concentrado de fator VIII. O HIV foi adicionado como critério de exclusão após alteração do protocolo.

A população de intenção de tratamento modificada incluiu 132 homens HIV-negativos (idade média na inscrição 31,4), 17 dos quais receberam uma infusão pelo menos 2 anos antes do corte de dados. A população de rollover de 112 homens havia participado de um estudo prospectivo não intervencionista, que incluiu pelo menos 6 meses de dados prospectivos sobre sangramento e uso de concentrado de fator VIII com profilaxia padrão.

Entre esses 112 pacientes, o uso médio e mediano anualizado de concentrado de fator VIII no início do estudo foi de 3.961,2 UI/kg por ano e 3.754,4 UI/kg por ano, respectivamente. Após a semana 4, estes caíram para 56,9 UI/kg por ano e 0 UI/kg por ano. As taxas médias e medianas de infusão de fator VIII anualizadas foram de 135,9 e 128,6 infusões por ano no início do estudo, que caíram para 2 e 0 infusões por ano após a semana 4.

Para episódios de sangramento tratados neste grupo, as taxas médias e medianas anualizadas foram de 4,8 e 2,8 sangramentos por ano na linha de base, que declinaram para 0,8 e 0 sangramentos por ano após a semana 4. A alteração média da linha de base atendeu aos critérios de superioridade ao fator VIII profilaxia, observaram os autores.

“Acompanhamento adicional dos participantes será necessário para determinar a durabilidade do benefício clínico em relação à redução do sangramento e à interrupção da profilaxia resultante da produção endógena do fator VIII”, escreveram Ozelo e colegas.

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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine

“Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A” – 2022

Autores do estudo: Ozelo MC, et al – Estudo