Estudo: Terapia definitiva para tratar carcinoma urotelial

Mais de três décadas se passaram sem o desenvolvimento de qualquer terapia de linha subsequente definitiva para pacientes com câncer urotelial que não responderam à quimioterapia combinada à base de platina. No entanto, cinco inibidores do ponto de controle imunológico (atezolizumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, durvalumabe e avelumabe) foram agora aprovados pelo FDA para pacientes com carcinoma urotelial metastático refratário à platina.

Além disso, o conjugado droga-anticorpo direcionado à nectina-4 enfortumabe vedotina e o inibidor de FGFR erdafitinibe estão sendo avaliados como terapia de linha subsequente para pacientes com câncer urotelial metastático refratário à platina. Contudo, permanece a necessidade de opções terapêuticas adicionais para melhorar os resultados de sobrevida desses pacientes.

Em um ensaio clínico aberto, de braço único e de três coortes de fase II, o cabozantinibe de agente único mostrou atividade clínica em pacientes com carcinoma urotelial metastático fortemente pré-tratado. Cabozantinibe foi mostrado para alterar células T reguladoras e células supressoras derivadas de mieloides, relatou Andrea Apolo, MD, do National Cancer Institute em Bethesda, Maryland, e colegas.

“Cabozantinibe tem propriedades imunomodulatórias inatas e adaptativas que podem neutralizar a imunossupressão induzida por tumor, fornecendo uma justificativa para a combinação de cabozantinibe com estratégias imunoterapêuticas”, escreveram eles no The Lancet Oncology.

Entre 42 pacientes avaliáveis ​​com envolvimento ósseo, cabozantinibe levou a respostas em 19% (IC 95% 9% -34%), incluindo uma resposta completa e sete respostas parciais. Dezenove pacientes (45%) apresentaram doença estável como a melhor resposta, para uma taxa de benefício clínico de 64% (IC 95% 48% -79%).

Como o estudo foi conduzido

Apolo e a equipe analisaram 68 pacientes inscritos no estudo de 28 de setembro de 2012 a 20 de outubro de 2015. Havia três coortes de estudo: pacientes com carcinoma urotelial metastático e envolvimento ósseo (coorte 1; n = 49), pacientes com doença apenas óssea (coorte 2; n = 6) e pacientes com histologia rara do trato geniturinário (coorte 3; n = 13).

Os pacientes foram tratados com cabozantinibe 60 mg por via oral uma vez ao dia em ciclos de 28 dias. O tratamento continuou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva avaliada pelo investigador (ORR) através do Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) na coorte 1. Os pesquisadores avaliaram as respostas em todos os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade e que receberam pelo menos 8 semanas de terapia.

O tempo de acompanhamento foi de 61,2 meses, em média, para os 57 pacientes avaliáveis ​​para resposta.

Na coorte 1, a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 3,7 meses (IC de 95% 3-6 meses), com taxas de PFS de 6 e 12 meses de 37% e 10%. A sobrevida global mediana (SG) foi de 8,1 meses; As taxas de SO em 6 e 12 meses foram de 64% e 26%.

As respostas ósseas, conforme determinado por ¹⁸F-NaF PET/CT, foram observadas em três dos cinco pacientes avaliáveis ​​na coorte 2. A mediana de PFS e OS foi de 5,3 meses e 9,3 meses, respectivamente. A taxa de sistema operacional de 6 meses foi de 80%. Na coorte três, nenhum paciente teve uma resposta objetiva ao tratamento, embora metade tenha alcançado a doença estável – a mediana de PFS e OS foi de 2,9 e 5,8 meses.

As análises de biomarcadores mostraram que o tratamento com cabozantinibe reduziu as populações de células supressoras derivadas do mieloide e diminuiu a porcentagem de células T reguladoras na população de células T CD4-positivas. Ao mesmo tempo, a proporção de células T CD8-positivas efetoras para células T reguladoras foi aumentada e houve uma expressão de PD-1 mais alta em células T reguladoras.

Conclusão dos autores

Entre todas as três coortes, todos os pacientes apresentaram pelo menos uma toxicidade de qualquer grau, dois terços exigiram reduções de dose e quase três quartos tiveram atrasos no tratamento.

Os eventos adversos de grau 3/4 mais frequentemente observados foram fadiga (9%), hipertensão (7%), proteinúria (6%) e hipofosfatemia (6%). Não houve mortes relacionadas ao tratamento.

As limitações do estudo incluíram a ausência de randomização ou um grupo de controle e o pequeno tamanho das coortes exploratórias apenas óssea (coorte 2) e tumor geniturinário (coorte 3).

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O estudo original foi publicado no The Lancet Oncology

* “Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma: an open-label, single-centre, phase 2 trial” – 2020

Autores do estudo: Andrea B Apolo, Rosa Nadal, Yusuke Tomita, Nicole N Davarpanah, Lisa M Cordes, Seth M Steinberg, Liang Cao, Howard L Parnes, Rene Costello, Maria J Merino, Les R Folio, Liza Lindenberg, Mark Raffeld, Jeffrey Lin, Min-Jung Lee, Sunmin Lee, Sylvia V Alarcon, Akira Yuno, Nancy A Dawson, Kimaada Allette, Arpita Roy, Dinuka De Silva, Molly M Lee, Tristan M Sissung, William D Figg, Piyush K Agarwal, John J Wright, Yangmin M Ning, James L Gulley, William L Dahut, Donald P Bottaro, Jane B Trepel – 10.1016/S1470-2045(20)30202-3