Estudo investiga eficácia de tratamento para câncer de pulmão

Um conjugado da anticorpo-droga (ADC) direcionado ao receptor do fator de crescimento HER3 teve atividade clínica significativa no câncer de pulmão de células não pequenas resistente ao inibidor de EGFR (NSCLC), mostrou um ensaio clínico preliminar.

O patritumab deruxtecan (HER3-DXd) levou a respostas objetivas em 22 de 57 pacientes e doença estável em 19 outros. Os resultados foram quase idênticos em um subgrupo de pacientes previamente tratados com osimertinibe (Tagrisso) e quimioterapia à base de platina. Um terço dos pacientes com metástases cerebrais respondeu ao medicamento.

As respostas ocorreram em uma ampla gama de mecanismos de resistência, relatou Pasi Jänne, MD, PhD, do Dana Farber Cancer Institute em Boston, no encontro virtual da American Society of Clinical Oncology (ASCO).

“HER3-DXd levou a eficácia clinicamente significativa e durável em uma gama de mecanismos EGFR TKI [inibidor de tirosina quinase] nesta população de pacientes que muitas vezes são difíceis de tratar e com diversos mecanismos de resistência ou onde você não tem um mecanismo de resistência”, disse Jänne. “A atividade antitumoral foi observada em uma ampla gama de expressão basal de HER3.”

“HER3-DXd tinha um perfil de segurança tolerável e gerenciável. Houve uma baixa taxa de descontinuação devido a eventos adversos”, observou.

O desenvolvimento de resistência continua a ser a principal limitação do tratamento para NSCLC mutante de EGFR avançado, disse o convidado da ASCO, Nicolas Girard, MD, do Institut Curie em Paris. Combinando um anti-HER3 e um inibidor da topoisomerase, o HER3-DXd representa uma das múltiplas estratégias emergentes para superar a resistência, que inclui anticorpos emparelhados com agentes direcionados e desenvolvimento de EGFR TKIs de quarta geração.

“A eficácia do HER3-DXd foi alta no ambiente de pacientes com pré-tratamento pesado”, disse Girard. “As questões restantes incluem o impacto das sequências de tratamento anteriores sobre a eficácia e a atividade clínica em pacientes com metástases intracranianas.”

“A descoberta surpreendente deste estudo é a atividade relatada do patritumabe deruxtecan em todos os mecanismos de resistência relatados, incluindo o relacionado ao EGFR e o não relacionado ao EGFR/MET”, acrescentou. “A busca por um biomarcador continua, pois a expressão de HER3 não se correlacionou com a atividade.”

A quimioterapia à base de platina após falha de EGFR TKI em NSCLC tem eficácia limitada, observou Jänne. Até o momento, as terapias de resgate após EGFR TKIs e quimioterapia à base de platina demonstraram ainda menos atividade clínica. Cerca de 85% do NSCLC expressa HER3, e as alterações de HER3 não são conhecidas por serem um mecanismo de resistência em terapias anti-EGFR para NSCLC mutado em EGFR.

Detalhes do estudo

Jänne relatou resultados de um ensaio de escalonamento/expansão de dose de fase I em pacientes com NSCLC localmente avançado/metastático com mutação de EGFR e progressão da doença em tratamento prévio com EGFR TKI. A análise de eficácia incluiu 57 pacientes tratados com a dose de fase II de HER3-DXd durante o aumento ou expansão da dose. A análise de segurança incluiu 81 pacientes tratados com todas as doses avaliadas no estudo.

As características basais foram semelhantes entre a população geral do estudo e o subgrupo tratado com a dose de fase II. Eles receberam uma mediana de quatro terapias anteriores. Todos os pacientes haviam recebido um ou mais EGFR TKI anteriores, e todos, exceto alguns, receberam osimertinibe e quimioterapia à base de platina. Mais de um terço teve exposição prévia à imunoterapia.

O tratamento com HER3-DXd resultou em uma taxa de resposta geral de 39% no subgrupo de 57 pacientes e em 44 pacientes que tiveram exposição anterior ao osimertinibe e à quimioterapia à base de platina.

A taxa de controle da doença (DCR, resposta mais doença estável) foi de 72%. O tempo médio para resposta foi de 2,6 meses e a duração mediana da resposta foi de 6,9 ​​meses. A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 8,2 meses no subgrupo de 57 pacientes e nos 44 pacientes com exposição prévia a osimertinibe e quimioterapia.

Uma análise da atividade antitumoral pelo estado de metástase cerebral mostrou uma resposta objetiva em oito dos 25 pacientes com metástases cerebrais e doença estável em 12 outros, resultando em um DCR de 80%. A PFS mediano foi de 8,2 meses. Em 27 pacientes sem história de metástases cerebrais, a taxa de resposta foi de 41%, DCR 67% e PFS mediana de 8,2 meses.

“Respostas duráveis ​​foram observadas independentemente dos tratamentos anteriores ou história de metástases cerebrais”, disse Jänne.

A expressão de HER3 em 43 tumores avaliáveis ​​não mostrou associação com atividade clínica ou com o tempo desde a última dose de EGFR TKI. A eliminação precoce da deleção do exon 19 do EGFR ou mutações L858R no DNA do tumor circulante foi associada à melhor resposta geral e PFS, acrescentou.

O HER3-DXd tinha um perfil de segurança administrável, continuou Jänne. Seis dos 57 pacientes descontinuaram devido a eventos adversos emergentes do tratamento. Eventos de grau ≥3 ocorreram em 42 (74%) pacientes e AEs de grau ≥3 relacionados ao tratamento em 31 (54%).

Quatro pacientes desenvolveram doença pulmonar intersticial (DPI) durante o tratamento com HER3-DXd, atingindo grau de gravidade 3 em um paciente. Jänne disse que os pesquisadores não identificaram nenhum fator clínico ou laboratorial associado à DPI.

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O estudo original foi publicado no American Society of Clinical Oncology

* “Efficacy and safety of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR inhibitor-resistant, EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC)” – 2021

Autores do estudo: Jänne PA, et al – Estudo