Estratégia para pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas

Uma estratégia de monitoramento terapêutico pró-ativo (TDM) entre pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas em tratamento com infliximabe (Remicade) foi associada a um melhor controle sustentado da doença durante a terapia de manutenção, descobriram pesquisadores noruegueses.

Entre 458 pacientes submetidos ao tratamento com infliximabe, o controle sustentado da doença por 52 semanas sem piora foi observado em 73,6% dos pacientes randomizados para TDM em comparação com 55,9% daqueles recebendo terapia padrão, de acordo com Silje Watterdal Syversen, MD, PhD, do Hospital Diakonhjemmet em Oslo, e colegas.

A diferença ajustada estimada entre os dois grupos foi de 17,6%, os pesquisadores relataram no JAMA.

Embora os inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) tenham melhorado dramaticamente o bem-estar dos pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas, cerca de 30-50% dos pacientes perdem a resposta a esses agentes nos primeiros anos de tratamento. Isso tem sido explicado pela perda dos níveis terapêuticos do fármaco e pelo aparecimento de anticorpos antidrogas neutralizantes, principalmente com o infliximabe.

O TDM proativo foi proposto como uma estratégia para aumentar a eficácia a longo prazo dos inibidores de TNF por meio de medições programadas de rotina de concentrações de drogas e detecção de anticorpos antidrogas.

Dois estudos noruegueses questionaram se o TDM poderia melhorar a eficácia do infliximabe. O estudo NOR-DRUM A considerou TDM versus terapia padrão para alcançar remissão durante a fase de indução do tratamento, não encontrando maior benefício no grupo TDM: As taxas de remissão durante a indução naquele ensaio foram de 50,5% e 53,0% nos grupos de TDM e terapia padrão, respectivamente.

O NOR-DRUM B atual comparou o TDM com a terapia padrão para o controle da doença durante o tratamento de manutenção.

Detalhes do estudo

Os 458 pacientes inscritos no NOR-DRUM B foram diagnosticados com artrite reumatoide, espondiloartrite, psoríase, artrite psoriática, colite ulcerosa ou doença de Crohn e estavam sendo tratados com infliximabe (originador ou biossimilar) por até 3 anos.

Para os pacientes do grupo TDM, a dose de infliximabe ou o intervalo entre as doses foi ajustado de acordo com um algoritmo destinado a manter os níveis do medicamento dentro da faixa terapêutica de 3-8 mg/L, com medição dos níveis séricos e anticorpos antidrogas no momento de cada infusão.

A idade média dos pacientes era de 45 anos, e os diagnósticos mais comuns eram espondiloartrite e artrite reumatoide. A duração da doença em média 6 anos, e mais da metade dos pacientes estavam recebendo tratamento imunossupressor concomitante.

Em um resultado secundário, agravamento da doença, a terapia padrão foi inferior ao TDM, com uma razão de risco de 2,1. Nenhuma diferença significativa foi observada em outros resultados secundários, como estado de remissão e resultados relatados pelo paciente na semana 52.

A dose média de infliximabe durante as 52 semanas do ensaio foi de 4,8 mg/kg em ambos os grupos, mas um aumento na dose ocorreu com mais frequência após o agravamento da doença no grupo de terapia padrão.

Um total de 15% dos pacientes em cada grupo interromperam o tratamento com infliximabe. No grupo TDM, 17 pacientes descontinuaram devido ao aparecimento de anticorpos antidrogas, enquanto no grupo de terapia padrão, 22 descontinuaram como resultado do agravamento da doença.

O nível sérico médio de infliximabe em ambos os grupos foi de 5,8 mg/L. Os níveis séricos permaneceram dentro da faixa terapêutica em 30% do grupo TDM em comparação com 17% do grupo de terapia padrão.

Níveis baixos de infliximabe – 2 mg/L ou menos – foram observados pelo menos uma vez em 19% do grupo com TDM, mas em 27% do grupo de terapia padrão. Níveis clinicamente significativos de anticorpos antidrogas – 50 µg/L ou mais – foram detectados em 9,2% do grupo TDM e 15% do grupo padrão.

No que diz respeito à segurança, alguns tipos de infecção, como infecção pelo vírus do herpes e pneumonia, ocorreram com mais frequência no grupo TDM. Nenhum paciente no grupo TDM desenvolveu reações à infusão, enquanto três no grupo padrão experimentaram essas reações.

Os achados de que benefícios significativos para TDM foram observados para terapia de manutenção em NOR-DRUM B, mas não para terapia de indução em NOR-DRUM A “estão provavelmente relacionados a diferentes mecanismos subjacentes à falta de resposta/falha do tratamento primário durante o período de indução e perda de resposta/falha do tratamento secundário durante a terapia de manutenção”, escreveram os pesquisadores.

Em um editorial que acompanhou o estudo, Zachary S. Wallace, MD, do Massachusetts General Hospital em Boston, e Jeffrey A. Sparks, MD, do Brigham and Women’s Hospital em Boston, observou que a prevenção de falha secundária, como foi visto durante a manutenção terapia em NOR-DRUM B, “é um objetivo terapêutico importante porque os surtos de doenças estão associados a danos irreversíveis nos tecidos, exposição a glicocorticoides, perda de produtividade e piora na qualidade de vida.”

Wallace e Sparks também pediram estudos adicionais com foco em subgrupos específicos de doenças.

“Nesse ínterim, abordar as barreiras à implementação do TDM proativo pode ajudar a introduzir uma nova era na abordagem de tratamento para a terapia de manutenção para pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas”, escreveram os editorialistas.

Uma limitação do estudo, disseram os pesquisadores, foi o design de rótulo aberto.

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O estudo original foi publicado no JAMA

“Effect of therapeutic drug monitoring vs standard therapy during maintenance infliximab therapy on disease control in patients with immune-mediated inflammatory diseases: a randomized clinical trial” – 2021

Autores do estudo: Syversen S, et al – Estudo