Tratamento para câncer associado à doença de von Hippel-Lindau

O tratamento com belzutifan (Welireg), um inibidor do fator 2α induzível por hipóxia de molécula pequena (HIF2A), induziu fortes respostas em pacientes cujos cânceres estavam associados à doença de von Hippel-Lindau (VHL), relataram pesquisadores.

Em um estudo de fase II envolvendo pacientes com carcinomas de células renais (CCRs) associados à doença VHL, a taxa de resposta objetiva foi de 49% com belzutifan, de acordo com pesquisadores liderados por Eric Jonasch, MD, do MD Anderson Cancer Center em Houston.

Conforme descrito no New England Journal of Medicine, 92% desses pacientes tiveram reduções na soma do volume alvo da lesão após o tratamento com o medicamento recentemente aprovado, e a taxa de sobrevida livre de progressão em 24 meses foi de 96%.

Em um editorial que acompanha o estudo, Manuela Schmidinger, MD, da Medical University of Vienna, observou que, embora os resultados relatados em relação aos CCRs associados à doença de von Hippel-Lindau neste estudo sejam importantes, aqueles relacionados às neoplasias não-CCR dos pacientes também são impressionantes.

No estudo, as taxas de resposta para lesões pancreáticas e hemangioblastomas do sistema nervoso central (SNC) nesses pacientes com CCR foram de 77% (incluindo seis respostas completas) e 30% (três respostas completas), respectivamente. Dos pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos, especificamente, 91% tiveram uma resposta confirmada, incluindo três respostas completas.

“Este benefício clínico teve um efeito imediato no curso da doença”, observou Schmidinger. No corte de dados, três pacientes foram submetidos a procedimento de redução do tumor após o início do tratamento, destacou ela. Em contraste, 327 procedimentos foram realizados antes do início do tratamento, 64 dos quais nos 2,5 anos anteriores.

“Neoplasias associadas à doença VHL são atualmente tratadas com ressecção cirúrgica ou ablação com o objetivo de reduzir o risco de doença metastática e controlar sequelas locais ou sistêmicas”, escreveram Jonasch e colegas. “Uma vez que os pacientes com doença VHL têm um risco vitalício de desenvolver tumores nos órgãos afetados, a maioria dos pacientes é submetida a vários procedimentos cirúrgicos durante a vida, com complicações concomitantes consideráveis”.

Com base nas descobertas do estudo em andamento, o FDA aprovou recentemente o belzutifan para o tratamento de adultos com CCRs associados à doença VHL, hemangioblastomas do SNC e tumores neuroendócrinos pancreáticos que não requerem cirurgia imediata.

Segundo os autores, uma terapia sistêmica poderia beneficiar pacientes com CCR relacionados à doença VHL, evitando o crescimento do tumor além de 3 cm de diâmetro – reduzindo a necessidade de cirurgia, bem como o risco de insuficiência renal e metástases consequentes.

Schmidinger concluiu seu editorial sugerindo que a eficácia do medicamento e o perfil de segurança aceitável significam “o uso precoce e possivelmente até intermitente de belzutifan pode poupar pacientes com doença de von Hippel-Lindau em múltiplas cirurgias, diminuir o risco de perda da função orgânica (como insuficiência renal e cegueira) e reduzem o risco de morte por carcinoma de células renais metastático ou hemangioblastomas do SNC.”

Detalhes do estudo

O ensaio clínico de braço único incluiu 61 pacientes com CCR associado à doença VHL em 11 centros nos EUA, Dinamarca, França e Reino Unido. Os pacientes tomaram belzutifan por via oral uma vez ao dia até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do ensaio.

O tamanho do tumor foi avaliado na triagem e a cada 12 semanas daí em diante. Todos os pacientes no estudo também tinham lesões pancreáticas (22 eram tumores neuroendócrinos pancreáticos) e 50 também tinham hemangioblastomas do SNC. O acompanhamento médio foi de 21,8 meses.

O tempo médio de resposta foi de 8,2 meses e o tratamento permaneceu em andamento em 54 pacientes no momento do corte de dados. Fora dos 30 pacientes que responderam, outros 30 tiveram uma melhor resposta de doença estável (49%). Para 12 pacientes com hemangioblastomas retinais no início do estudo, todos foram classificados como apresentando melhora após o tratamento.

Por segurança, todos os pacientes relataram pelo menos um evento adverso relacionado ao tratamento, a maioria dos quais de baixo grau. Os eventos mais comuns foram anemia e fadiga. Sete pacientes interromperam o tratamento: quatro voluntariamente, um devido a tontura relacionada ao tratamento (grau 1), um por progressão da doença e um paciente morreu de efeitos tóxicos agudos de fentanil.

Jonasch e colegas reconheceram que o estudo foi limitado pelo tamanho modesto da amostra e pela falta de um grupo comparador, mas “dado que nenhum outro tratamento não cirúrgico para a doença VHL foi aprovado até o momento, o desenho de um ensaio clínico randomizado e controlado é um desafio ético”, eles apontaram.

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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine

“Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease” – 2021

Autores do estudo: Jonasch E, et al – Estudo