Estudo investiga progressão da doença de Alzheimer precoce

A doença de Alzheimer precoce progrediu com alta variabilidade e isso pode influenciar se os efeitos do tratamento são realmente detectados em ensaios clínicos, sugeriu um estudo de simulação.

Trajetórias individuais em medidas cognitivas comumente usadas – o Mini-Exame do Estado Mental (MMSE), a Soma de Avaliação Clínica de Demência das Caixas (CDR-SB) e a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer Cognitiva (ADAS-cog) – diferiram muito entre os indivíduos com Alzheimer prodrômico e leve, mesmo entre grupos aparentemente homogêneos, relataram Roos Jutten, PhD, da Amsterdam UMC na Holanda, e coautores.

Como resultado, o intervalo de 95% das diferenças de grupo observadas nas medidas cognitivas ao longo de 18 meses foi amplo, variando de 0,35 pontos de melhoria a 0,35 pontos de declínio no CDR-SB, por exemplo, eles escreveram na Neurologia.

“Os pacientes com doença de Alzheimer mostram uma variação substancial em quão rápido ou lento suas funções cognitivas diminuem ao longo do tempo”, disse Jutten ao MedPage Today. “Essa heterogeneidade na progressão da doença é um problema para os ensaios clínicos, que querem mostrar que uma droga ou tratamento pode retardar ou interromper o declínio cognitivo”.

“Nós investigamos como a variabilidade natural na progressão da doença pode levar a diferenças significativas entre os grupos que não são devidas à terapia administrada, mas refletem as diferenças dos pacientes em sua taxa de declínio”, disse ela.

“Também estudamos maneiras de reduzir a variabilidade nas taxas de declínio, observando apenas os subgrupos que tinham risco aumentado de progressão rápida, como os portadores de APOE4”, continuou Jutten. “Um resultado inesperado do nosso estudo é que é ainda mais difícil encontrar os efeitos do tratamento nesses grupos de alto risco, porque eles mostram mais variabilidade dentro do grupo em declínio, em vez de menos”.

Os resultados destacam um desafio importante do desenho do estudo, observou Rachel Buckley, PhD, do Massachusetts General Hospital em Boston, e David Knopman, MD, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, em um editorial que o acompanha.

“Na ausência de um limite de sucesso terapêutico amplamente aceito para servir como ponto de partida, qual é o benefício terapêutico mínimo que é clinicamente significativo?” Buckley e Knopman perguntaram.

“Significância clínica tem sido um conceito indescritível no mundo da terapêutica da doença de Alzheimer”, acrescentaram. “A descrição de Jutten et al. Do intervalo de confiança de 95% para a variação aleatória na inclinação de várias medidas de resultado amplamente utilizadas fornece uma estimativa racional de um piso para qual deve ser o benefício terapêutico clinicamente significativo.”

Detalhes do estudo

Em seu estudo, Jutten e os coautores identificaram 302 participantes da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (ADNI) com um exame PET de amiloide anormal, diagnóstico de comprometimento cognitivo leve ou demência, pontuação MMSE inicial de 24 ou superior, pontuação de Avaliação Clínica de Demência global de 0,5, e pelo menos uma avaliação cognitiva de acompanhamento. Essas foram as características basais dos estudos EMERGE e ENGAGE com aducanumabe, eles observaram.

A média de idade da amostra foi de 73 anos, 44% eram mulheres, a escolaridade média foi de 16,1 anos e 69% eram portadores de APOE4.

Os pesquisadores simularam um ensaio clínico ao designar aleatoriamente indivíduos a grupos “placebo” e “tratamento” (embora nenhum tratamento tenha sido dado), usando dados cognitivos longitudinais para estimar a mudança desde o início ao longo de 18 meses.

Isso deu a eles a variabilidade nos tamanhos de efeito entre um grupo de placebo e de tratamento se a heterogeneidade na progressão não fosse considerada. Eles repetiram essa simulação 10.000 vezes para determinar a faixa de 95% dos tamanhos de efeito.

Eles compararam isso aos tamanhos de efeito que foram relatados em ensaios recentes de vários medicamentos anti-amiloides com critérios de inclusão semelhantes e descobriram que, com exceção do ensaio EMERGE de aducanumabe, os efeitos do tratamento caíram dentro dos limites de 95% – em outras palavras , dentro da faixa que poderia ser esperada se não houvesse efeito do tratamento.

“Isso sugere que, embora em alguns ensaios, as diferenças entre os grupos de placebo e tratamento tenham sido estatisticamente significativas, a possibilidade não pode ser excluída de que essas diferenças foram realmente devido à sobreamostragem de declínios rápidos no grupo de placebo ou sobreamostragem de declínios lentos no grupo tratado”, Jutten e coautores escreveram.

“Nós ainda mostramos que, ao repetir nossa simulação para fatores de risco separados associados à progressão da doença, um status APOE4 positivo e níveis basais de tau total anormal foram associados a um declínio cognitivo mais acentuado em um nível de grupo, mas também com maior variabilidade na progressão”, eles adicionado. “Isso resultou em faixas ainda mais amplas de tamanhos de efeito nesses grupos de alto risco em todas as medidas de resultados”.

Um período de run-in que captura a trajetória cognitiva de um indivíduo, usando biomarcadores como desfechos primários ou tamanhos de amostra maiores pode resolver o problema, mas essas soluções têm limitações.

“Amostras excessivamente grandes convidam à perspectiva de detectar efeitos terapêuticos que são estatisticamente significativos, mas clinicamente triviais”, observaram Buckley e Knopman. “Ao projetar uma medida de resultado melhor usando critérios para excluir pessoas que não são propensos a declinar ou usando outras estratégias para minimizar o erro de medição, terapêuticas com tamanhos de efeito maiores são o que o campo precisa em última análise.”

O estudo teve várias limitações, Jutten e colegas reconheceram. A simulação foi baseada em participantes ADNI, uma amostra relativamente altamente educada com pouca diversidade racial e étnica.

Alguns participantes do ADNI tinham dados de acompanhamento de 6 meses, o que pode ter levado a menos declínio e menos variabilidade nas mudanças ao longo do tempo. Os critérios de seleção e o período de acompanhamento foram baseados nos estudos de aducanumabe EMERGE e ENGAGE, e pode haver pequenas diferenças com os critérios usados ​​em outros estudos.

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O estudo original foi publicado no Neurology

* “Finding Treatment Effects in Alzheimer Trials in the Face of Disease Progression Heterogeneity” – 2021

Autores do estudo: Roos J. Jutten, Sietske A.M. Sikkes, Wiesje M. Van der Flier, Philip Scheltens, Pieter Jelle Visser, Betty M. Tijms – 10.1212/WNL.0000000000012022