Por que algumas pessoas podem evitar a demência?

A resiliência cognitiva – a ausência de demência apesar da extensa patologia amiloide e tau – foi associada à família de genes do fator 2 do realçador de miócitos (MEF2), relataram os pesquisadores.

Em dois conjuntos de dados totalizando cerca de 1.000 pessoas, a resiliência cognitiva foi altamente correlacionada com a expressão de MEF2 e muitos dos genes que regula, de acordo com Li-Huei Tsai, PhD, do Massachusetts Institute of Technology em Cambridge, e colegas.

O MEF2 também foi mais ativo nos cérebros de camundongos expostos a um ambiente estimulante cognitivamente, eles relataram na Science Translational Medicine. Esses ratos tiveram melhor desempenho em tarefas de aprendizagem e memória.

As descobertas lançaram luz sobre “o fenômeno bem descrito da resiliência cognitiva”, disse Tsai.

“Ambos os experimentos com camundongos e humanos apontaram para um papel importante para a família MEF2 de fatores de transcrição no controle dos benefícios cognitivos após o enriquecimento ambiental e na mediação da resiliência cognitiva à patologia neurodegenerativa”, disse Tsai.

Os mais fortes preditores epidemiológicos de resiliência cognitiva são atividades estimulantes mentais, incluindo altos níveis de educação e ocupações cognitivamente exigentes. Pesquisas mais recentes mostraram que pessoas que se engajam em atividades cognitivamente estimulantes têm um risco menor de perda de memória relacionada à idade. Alguns centenários mostraram alto desempenho cognitivo, apesar das cargas variáveis ​​de beta amiloide, emaranhados neurofibrilares e placas neuríticas.

Esta nova pesquisa sugere um papel anteriormente não apreciado para fatores de transcrição MEF2 e seu potencial como biomarcadores ou alvos terapêuticos, Tsai observou. “O fato de que o enriquecimento ambiental demonstrou ter efeitos protetores em vários modelos de camundongos, incluindo neurodegeneração, depressão e ansiedade, sugere que as características moleculares recrutadas após o enriquecimento, como MEF2, podem lançar insights terapêuticos em outros sintomas neuropsiquiátricos além dos déficits cognitivos no Alzheimer doença em que a hiperexcitabilidade é uma característica fundamental”, disse ela.

Em pesquisas anteriores, a família MEF2 (MEF2A a MEF2D) foi implicada no neurodesenvolvimento. Sua atividade transcricional parece ser induzida pela atividade neuronal, e variantes genéticas dentro do locus MEF2C foram associadas a diferenças na inteligência humana.

Detalhes do estudo

Em seu estudo, Tsai e colegas usaram dados de dois repositórios, incluindo 260 indivíduos no Mount Sinai Brain Bank e 636 pessoas que participaram do Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), um estudo clínico-patológico longitudinal. Uma análise dos dados do ROSMAP mostrou uma correlação positiva significativa entre a atividade cognitiva e a cognição.

No geral, a função cognitiva perto do fim da vida foi significativamente correlacionada com a densidade da placa beta-amiloide e carga de tau, como esperado. No entanto, um pequeno subconjunto de pessoas – menos de 10% – mostrou resiliência cognitiva.

O aumento da expressão de MEF2C e alvos a jusante foram associados com a função cognitiva e resiliência cognitiva. O sequenciamento de RNA de uma única célula de células cerebrais humanas mostrou que MEF2 parecia ser mais ativo em uma subpopulação de neurônios excitatórios no córtex pré-frontal de pessoas resilientes.

Tsai e seus colegas também compararam ratos criados em gaiolas sem brinquedos com ratos colocados em um ambiente mais estimulante com uma roda de corrida e novos brinquedos a cada poucos dias. O MEF2 foi mais ativo nos cérebros dos ratos expostos ao ambiente enriquecido.

Eliminar o gene para MEF2 no córtex frontal bloqueou a capacidade dos camundongos de se beneficiarem do ambiente enriquecido e seus neurônios tornaram-se anormalmente excitáveis. A superexpressão de MEF2 em um modelo de tauopatia em camundongo melhorou a flexibilidade cognitiva e reduziu a hiperexcitabilidade.

As descobertas sugerem que o aumento da atividade do MEF2 pode ajudar a proteger contra a demência, disseram Tsai e colegas. Como o MEF2 afeta outros tipos de células e processos celulares, mais pesquisas são necessárias para garantir que sua ativação não tenha efeitos adversos, acrescentaram. O grupo espera identificar como o MEF2 é ativado e planeja examinar os efeitos de outros genes controles do MEF2.

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O estudo original foi publicado no Science Translational Medicine

“MEF2 is a key regulator of cognitive potential and confers resilience to neurodegeneration” – 2021

Autores do estudo: SCARLETT J. BARKER, RAVIKIRAN M. RAJU, NOAH E.P. MILMAN, JUN WANGJOSE DAVILA-VELDERRAIN, FATIMA GUNTER-RAHMAN, CAMERON C. PARROP. LORENZO BOZZELLI, FATEMA ABDURROB, KARIM ABDELAAL, DAVID A. BENNETT, MANOLIS KELLIS, LI-HUEI TSAI – Estudo