Tratamento foi promissor para crianças e adolescentes com glioma

O tratamento com imunoviroterapia oncolítica isolada ou com radiação pareceu seguro e eficaz em um estudo de fase I em crianças e adolescentes com glioma de alto grau fortemente pré-tratado.

Onze dos 12 pacientes com gliomas de alto grau supratentorial progressivos ou recorrentes obtiveram respostas radiográficas, neuropatológicas ou clínicas após o tratamento com G207, um vírus herpes simplex geneticamente modificado (HSV) administrado por via intratumoral via cateter, relatou Gregory Friedman, MD, da University of Alabama em Birmingham, na reunião virtual da American Association for Cancer Research.

O tratamento foi associado a poucas toxicidades, e a sobrevida global mediana (SG) atingiu 12,2 meses, que se compara favoravelmente a uma SG mediana estabelecida de 5,6 meses no cenário recorrente. Quatro dos 12 pacientes (36%) sobreviveram mais de 18 meses, excedendo a expectativa de vida típica para casos recém-diagnosticados.

Além disso, ocorreram poucos eventos adversos (20 no total, todos de grau 1), e nenhuma disseminação do vírus foi observada.

Os resultados do estudo foram publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine.

“A imunoviroterapia oncolítica com HSV – vírus do herpes simplex – pode superar os desafios de uma imunoterapia bem-sucedida para glioma pediátrico de alto grau”, disse Friedman.

“O vírus é inoculado por via intratumoral, o que supera a barreira hematoencefálica”, continuou ele. “Após a inoculação, o vírus se liga e entra nas células tumorais e nós mostramos que o vírus pode infectar uma ampla variedade de tumores cerebrais pediátricos, o que supera a heterogeneidade do tumor.”

Com exclusões dos genes γ134.5, o vírus impede a replicação em células normais, mas mantém a replicação em células cancerosas, explicou Friedman, e o vírus G207 permanece sensível aos antivirais disponíveis.

No estudo, “G207 transformou tumores imunologicamente ‘frios’ em ‘quentes'”, disse ele, observando que aumentos nos linfócitos infiltrantes de tumor foram observados em amostras de tecido pós-tratamento versus pré-tratamento, e que grupos de células T foram observados a 9 meses após as infusões.

Características do estudo

De 2016 a 2020, o estudo de fase I inscreveu 12 pacientes elegíveis (faixa etária: 7-18 anos) com gliomas supratentorial de alto grau progressivos ou recorrentes, incluindo 10 pacientes com glioblastomas, um com astrocitoma anaplásico e um com alto grau glioma, não especificado de outra forma.

Todos os tumores eram de tipo selvagem IDH e sem assinaturas genéticas favoráveis. Dez dos tumores eram grandes, com um tumor bi-perpendicular de 5,5 cm ou mais, três pacientes tinham disseminação multifocal e um tinha disseminação leptomeníngea. Oito dos 12 pacientes receberam pelo menos duas linhas de terapia anteriores e quatro receberam pelo menos três.

O objetivo principal do estudo foi a segurança do G207 sozinho ou combinado com uma dose de 5 Gy de radioterapia, que foi projetada para ajudar a espalhar o vírus por todo o tumor. O resultado secundário foi eficácia e resposta biológica. O estudo usou um design de escalonamento de dose 3+3 usando quatro níveis de dose, entrega o vírus em até 2,4 mL em até quatro locais.

Três pacientes no estudo tinham anticorpos IgG para HSV-1 no início do estudo e, embora nenhum dos quatro pacientes tratados com a dose mais baixa tenha soroconvertido, três dos quatro tratados com a dose de 1×108 sim.

A SG mediana foi superior entre aqueles que soroconverteram em comparação com aqueles que tinham anticorpos no início do estudo (18,3 vs 5,1 meses, respectivamente), embora Friedman tenha notado que isso teria que ser confirmado em um grupo maior de pacientes.

Os eventos adversos incluíram diarreia, náusea e vômito, calafrios, fadiga, febre, anorexia, tontura, dor de cabeça, convulsão e hemorragia pós-operatória, mas nenhum evento adverso sério foi considerado relacionado ao G207.

Vários locais foram tratados com segurança, disse Friedman, incluindo tumores localizados nos lobos frontal, parietal, temporal e occipital, bem como no tálamo, corpo caloso e ínsula.

Dois tipos de resposta radiográfica foram observadas no estudo: um tipo “queijo suíço”, em que várias alterações císticas aumentaram em tamanho e número ao longo do tempo e uma pseudoprogressão associada ao aumento da lesão, um sinal FLAIR aumentado, mas uma diminuição na carga tumoral fracionada.

___________________________

O estudo original foi publicado no American Association for Cancer Research

* “CT018 – Phase I immunovirotherapy trial of oncolytic HSV-1 G207 alone or combined with radiation in pediatric high-grade glioma” – 2021

Autores do estudo: Gregory K. Friedman, James M. Johnston Jr., Asim K. Bag, Joshua D. Bernstock, Rong Li, Inmaculada Aban, Kara Kachurak, Li Nan, Kyung-Don Kang, Stacie Totsch, Charles Schlappi, Allison M. Martin, Devang Pastakia, Sameer Farouk Sait, Yasmin Khakoo, Matthias A. Karajannis, Karina Woodling, Joshua D. Palmer, Diana S. Osorio, Jeffrey Leonard, Mohamed S. Abdelbaki, Avi Madan-Swain, T. Prescott Atkinson, Richard J. Whitley, John B. Fiveash, James M. Markert, G. Yancey Gillespie – Estudo