Eventos cardíacos após transplante de células-tronco hematopoiéticas

Eventos cardíacos precoces após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ocorreram três vezes com mais frequência em pacientes que receberam profilaxia com ciclofosfamida para doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) em comparação com pacientes que não receberam ciclofosfamida, mostrou um estudo de coorte retrospectivo.

A incidência de eventos cardíacos precoces foi de 19% com ciclofosfamida versus 6% sem. O evento cardíaco mais frequente associado à ciclofosfamida foi disfunção sistólica ventricular esquerda (DSVE), seguida de edema pulmonar agudo, pericardite, arritmia e síndrome coronariana aguda (SCA).

Os fatores de risco cardiovascular não tiveram associação com eventos cardíacos precoces após a profilaxia de DECH com ciclofosfamida, embora os pacientes que tiveram eventos precoces após o transplante de células-tronco hematopoiéticas tenham pior sobrevida global (SG). Idade mais avançada e exposição anterior à ciclofosfamida também aumentaram o risco de eventos cardíacos, relatou Rémy Duléry, MD, do Hospital Saint Antoine em Paris, e coautores no JACC: CardioOncology.

“Embora o uso de ciclofosfamida pós-transplante seja uma estratégia eficiente para reduzir a incidência de DECH após o TCTH, sua administração está associada a uma maior incidência de eventos cardíacos nos primeiros 100 dias após o transplante”, concluíram os autores. “Esses resultados podem ajudar a melhorar a seleção de pacientes elegíveis para o TCTH com ciclofosfamida pós-transplante, especialmente pacientes idosos e pacientes com exposição anterior à ciclofosfamida”.

O TCTH haploidêntico repleto de células T tornou-se viável com o uso de ciclofosfamida pós-transplante. A ciclofosfamida pós-TCTH reduziu a incidência de GVHD com transplantes haploidênticos, resultando em SG que é comparável entre transplantes haploidênticos e procedimentos envolvendo doadores não aparentados ou doadores de sangue do cordão umbilical, observaram os autores.

No entanto, a ciclofosfamida pós-transplante está associada a toxicidades e danos a órgãos, cujas origens permanecem pouco conhecidas, eles continuaram. Os eventos cardíacos podem ocorrer logo após o transplante de células-tronco hematopoiéticas ou durante o acompanhamento de longo prazo. A doença cardiovascular (DCV) também pode ocorrer após o TCTH e tem uma incidência cumulativa de 5% a 10% em 10 anos e mortalidade de 2% a 11% entre os sobreviventes de longo prazo após o TCTH.

A cardiotoxicidade aguda induzida pela ciclofosfamida geralmente se desenvolve dentro de 10 dias após o início do medicamento. A dose mínima de ciclofosfamida para induzir a cardiotoxicidade é desconhecida e os mecanismos da toxicidade não são claros, disseram os autores. Dados sobre eventos cardíacos precoces associados à ciclofosfamida pós-TCTH permanecem escassos.

Para informar a tomada de decisão sobre a ciclofosfamida pós-TCTH, Duléry e colegas conduziram um estudo de coorte retrospectivo de pacientes consecutivos com pelo menos 15 anos de idade submetidos a TCTH alogênico de janeiro de 2013 a junho de 2018. Pacientes que receberam sangue do cordão umbilical não relacionado foram excluídos. Os eventos cardíacos precoces foram definidos como ocorrendo dentro de 100 dias de transplante de células-tronco hematopoiéticas e consistiram em LVSD, edema pulmonar agudo, arritmia, pericardite ou SCA.

Todos os pacientes submetidos ao TCTH haploidêntico receberam ciclofosfamida, assim como os pacientes que tiveram irmãos doadores compatíveis não relacionados ou HLA idênticos em caso de incompatibilidade de HLA, insuficiência renal ou inclusão em um ensaio clínico. O condicionamento mieloablativo consistiu em fludarabina-busulfan ou tiotepa-busulfan-fludarabina.

Detalhes do estudo

A análise dos dados incluiu 136 pacientes que receberam ciclofosfamida pós-TCTH e 195 que não receberam. Entre os pacientes que receberam ciclofosfamida pós-TCTH, 41 eventos cardíacos ocorreram durante os primeiros 100 dias após o TCTH, em comparação com 20 no grupo que não recebeu ciclofosfamida. A análise multivariada rendeu um HR estatisticamente significativo de 2,7).

Entre os vários tipos de eventos cardíacos, DSVE ocorreu significativamente mais frequentemente com a ciclofosfamida, assim como o edema agudo de pulmão. Taxas de outros tipos de eventos ocorreram com frequência semelhante nos dois grupos.

Além da exposição pós-TCTH à ciclofosfamida, outros fatores associados a eventos cardíacos precoces foram a exposição à ciclofosfamida antes do TCTH, uso de regime de condicionamento sequencial e idade avançada. Uma análise multivariada de sobrevida mostrou que uma história de eventos cardíacos antes do TCTH foi associada a mortalidade não recidiva significativamente maior, pior SG e pior sobrevida livre de doença.

Os eventos cardíacos precoces foram resolvidos em 34 pacientes, incluindo a normalização da FEVE em uma mediana de 110 dias após o TCTH. No entanto, as anormalidades segmentares do movimento ventricular esquerdo persistiram na maioria dos pacientes, observaram os autores. Os eventos cardíacos precoces afetaram significativamente a OS. A taxa de SG em 2 anos foi de 31% em pacientes que tiveram eventos cardíacos precoces versus 64% em pacientes que não tiveram eventos cardíacos.

“Para prevenir a ocorrência de eventos cardíacos precoces, estratégias diferentes do TCTH haploidêntico com ciclofosfamida pós-transplante devem ser propostas, quando disponíveis, para pacientes idosos e pacientes com exposição prévia à ciclofosfamida”, escreveram os autores.

Consistente com a evidência existente, os dados sugeriram uma associação entre a dose de ciclofosfamida e o risco de eventos cardíacos, acrescentaram. Estudos adicionais são necessários para determinar se a redução da dose de ciclofosfamida pode diminuir o risco de eventos cardíacos sem aumentar o risco de DSVE.

O estudo traz uma importante contribuição para o conhecimento sobre a associação entre eventos cardíacos precoces e ciclofosfamida pós-TCTH, afirmaram os autores de um editorial anexo. No entanto, eles notaram desafios em demonstrar causalidade, dados vários eventos confusos.

“O TCTH, particularmente com transplante haploidêntico e pós-TCTH ciclofosfamida, pode estar associado a complicações da síndrome de liberação de citocinas, reconstituição imunológica retardada e aumento de infecção/sepse, que podem contribuir para LVSD”, escreveu Betty K. Hamilton, MD e colegas da Cleveland Clinic. “De fato, em outros estudos de ciclofosfamida pós-TCTH, não foi demonstrada uma relação direta entre a ciclofosfamida pós-TCTH e cardiomiopatia. Em vez disso, os eventos cardíacos ocorreram principalmente no contexto de complicações infecciosas”.

Vários fatores de risco para eventos cardiovasculares após o TCTH foram descritos, incluindo fatores de risco cardiovascular convencionais e demográficos. Duléry e colegas não encontraram associações com fatores de risco cardiovascular convencionais, antraciclinas ou radiação, continuaram os editorialistas. “Consequentemente, não está claro se avaliações adicionais ou mais intensivas pré-TCTH [cardiovascular] têm probabilidade de reduzir a cardiotoxicidade potencial pós-TCTH ciclofosfamida.”

“Estudos adicionais definindo patogênese, fatores de risco, biomarcadores e potencial terapia preventiva, particularmente no contexto de TCTH, são extremamente necessários”, concluíram.

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O estudo original foi publicado no JACC: CardioOncology

* “Early Cardiac Toxicity Associated With Post-Transplant Cyclophosphamide in Allogeneic Stem Cell Transplantation” – 2021

Autores do estudo: Duléry R, et al – 10.1016/j.jaccao.2021.02.011