Estudo avalia tratamento para carcinoma urotelial metastático

Adicionar um agente direcionado à quimioterapia não conseguiu melhorar a sobrevida como terapia inicial para o carcinoma urotelial metastático, mostrou um ensaio randomizado.

A sobrevida global mediana (OS) foi de cerca de 14 meses com quimioterapia contendo cisplatina quando combinada com placebo ou com o inibidor da angiogênese bevacizumabe (Avastin). A sobrevida livre de progressão (PFS), um desfecho secundário, favoreceu o braço do bevacizumabe (8,0 vs 6,7 meses).

Eventos adversos de grau ≥3 ocorreram em uma proporção semelhante de pacientes em cada braço, embora toxicidades relacionadas ao bevacizumabe ocorreram mais frequentemente com a adição do inibidor da angiogênese, relatou Jonathan E. Rosenberg, MD, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center em New York City, e colegas, no Journal of Clinical Oncology.

“Apesar dos dados pré-clínicos e clínicos sugerirem um benefício para direcionar a angiogênese no câncer de bexiga, o bevacizumabe não melhorou a sobrevida neste estudo”, disseram os autores. “Os resultados neste estudo com uma vantagem de PFS, mas não OS parecem semelhantes àqueles usando bevacizumab em combinação com quimioterapia em muitos outros tumores sólidos.”

“Embora tenha havido uma melhora modesta na PFS, esses resultados não mudam o padrão de tratamento, que permanece o início da terapia de primeira linha com quimioterapia de combinação à base de cisplatina para pacientes clinicamente elegíveis”, acrescentaram.

O estudo de fase III não confirmou dados promissores de dois estudos de fase II anteriores, reforçando a primazia dos dados de um estudo randomizado, disse Arjun Balar, MD, da NYU Langone Health na cidade de Nova York.

“Ambos os estudos anteriores foram ensaios de braço único, o que significa que os resultados foram comparados com grupos de controle históricos”, Balar, que foi o investigador principal em um dos estudos de fase II, disse ao MedPage Today. “O teste final é a randomização e nada vai suplantar os resultados disso.”

Os estudos de fase II foram realizados há cerca de 10 anos. Nesse ínterim, surgiram inibidores do ponto de controle imunológico e outras terapias, e os pacientes cuja doença progrediu na quimioterapia podem ter recebido algumas das opções mais recentes, o que poderia ter influenciado os resultados em ambos os braços do estudo de fase III, acrescentou.

“Apesar de tudo isso, se você olhar as curvas de sobrevivência, há uma sugestão de benefício com o bevacizumabe, mas é modesto”, disse Balar. “As curvas se separam e mantêm essa separação. Isso nos diz que provavelmente há um benefício incremental para a adição de bevacizumabe à quimioterapia à base de platina, mas o benefício provavelmente não é suficiente para dizer que o bevacizumabe adicionado à quimioterapia à base de platina é mais eficaz.”

Várias linhas de evidência apoiam a adição de bevacizumabe à quimioterapia contendo platina. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) -A é o mediador primário do crescimento e progressão do câncer no carcinoma urotelial. Níveis mais elevados de VEGF estão associados a maior risco de progressão e mau prognóstico, e o direcionamento da angiogênese no câncer urotelial avançado mostrou-se promissor em ensaios clínicos em estágio inicial, Rosenberg e colegas observaram.

Em geral, a terapia de agente único anti-VEGF produziu poucas respostas objetivas em doenças quimiorratárias. O anticorpo do receptor 2 do VEGF, ramucirumabe (Cyramza), melhorou o PFS em estudos de fase II-III de câncer urotelial refratário à platina, mas não o OS, continuaram os autores.

Nenhum dos ensaios de fase II de bevacizumabe mais quimioterapia para carcinoma urotelial avançado/metastático não tratado atendeu aos critérios pré-especificados para PFS, mas ambos demonstraram OS superior ao esperado.

Rosenberg e colegas relataram resultados primários do CALGB 90601, uma comparação randomizada de quimioterapia com gencitabina-cisplatina mais bevacizumabe ou placebo para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático.

Os pacientes elegíveis não haviam recebido terapia anterior para doença metastática e nenhuma quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante nos 12 meses anteriores à inscrição. O endpoint primário era OS, e endpoints secundários chave incluíam resposta objetiva e toxicidade, bem como PFS.

Detalhes do estudo

A análise primária incluiu 506 pacientes randomizados. Após um acompanhamento médio de 76,3 meses entre os pacientes sobreviventes, os pesquisadores não encontraram nenhuma diferença na OS.

A pequena diferença na PFS (acompanhamento médio de 46 meses) se traduziu em uma razão de risco de 0,77 a favor do bevacizumabe, que se mostrou estatisticamente significativa. A taxa de resposta objetiva foi de 40,4% com bevacizumabe e 36,4% com placebo, uma diferença não significativa.

Se um subgrupo de pacientes pode se beneficiar da adição de bevacizumabe permanece uma questão em aberto.

“A questão é basicamente perguntar se há biomarcadores que poderíamos testar a priori”, disse Balar. “A resposta curta, agora, é que não temos nenhum biomarcador validado para prever quem se beneficiará com a terapia direcionada ao VEGF. Não temos nenhum critério de seleção de pré-tratamento que possa nos dizer isso.”

A análise de subgrupo sugeriu um possível benefício do bevacizumabe para pacientes com metástases viscerais, mas o desenho do estudo não abordou essa questão, acrescentou ele.

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

* “Randomized Phase III Trial of Gemcitabine and Cisplatin With Bevacizumab or Placebo in Patients With Advanced Urothelial Carcinoma: Results of CALGB 90601 (Alliance)” – 2021

Autores do estudo: Rosenberg JE, et al  – Estudo