Tratamento sob medida para câncer de mama triplo negativo!

As imunoterapias revolucionaram o tratamento para pessoas com uma variedade de cânceres. Porém, quando administrado àqueles com câncer de mama triplo negativo (TNBC), uma forma particularmente agressiva da doença, menos de 20% responde ao tratamento.

“Uma grande questão no campo foi: por que o resto não está respondendo?” diz Rumela Chakrabarti, professora assistente da Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia (PEEN).

O câncer de mama triplo negativo

No estudo a Dra Chakrabarti e colegas esclarecem os detalhes moleculares em jogo. Eles descobriram uma via de sinalização que poderia ser explorada em pacientes com TNBC para melhor direcionar as terapias no futuro. Usando como modelo um camundongo com a doença que imita características chave da doença humana, eles mostraram que a perda da atividade da proteína ELF5 promove a atividade de outra proteína, o “receptor 1 de interferon-gama (CD119)”.

Estabilizada, a CD119 por sua vez leva a aumentos na agressão e disseminação do tumor, que podem ser mitigados com terapêuticas que bloqueiam a sinalização do interferon-gama.

“Isso abriu os olhos. Porque muitas vezes o interferon gama tem um efeito protetor no câncer e é comumente administrado como terapia contra o câncer em alguns pacientes. Funciona bem em certos tipos de câncer, mas em subtipos específicos de câncer de mama triplo negativo, vemos que bloquear o interferon gama pode ser a melhor estratégia para as pacientes”, diz Chakrabarti.

Chakrabarti tinha uma profunda familiaridade com a biologia da proteína ELF5. Ela começou a estudá-la há mais de uma década como pesquisadora de pós-doutorado na Universidade Estadual de Nova York em Buffalo, descobrindo que sua função normal apoiava a gravidez e a lactação. Mais recentemente, em 2012, ela e seus colegas publicaram um relatório anterior na Nature Cell Biology mostrando que o ELF5 poderia suprimir uma transição importante que ocorre para permitir a disseminação do câncer de mama.

Esse trabalho anterior, no entanto, não se concentrou especificamente no TNBC, em parte porque os cientistas não tinham um modelo de camundongo eficaz. Ao longo de três anos, a equipe de Chakrabarti desenvolveu um modelo TNBC pré-clínico que recapitulava duas características da doença: sua propensão a se espalhar e o influxo de células imunes que acompanha o crescimento do tumor.

Os estudos atuais

No presente estudo, os pesquisadores descobriram que, quando os tumores desses camundongos TNBC também perdiam a função da proteína ELF5, seu curso da doença se assemelhava ao de pacientes humanos ainda mais de perto. “Perder o ELF5 tornou a doença muito metastática e muito agressiva”, diz Chakrabarti.

Para elucidar os acontecimentos moleculares que resultaram em uma forma mais perigosa de TNBC, Chakrabarti e colegas examinaram o RNA que estava sendo expresso nas células tumorais dos camundongos TNBC cujos tumores perderam a expressão de ELF5. Eles descobriram atividade aumentada da via interferon-gama, causada, eles acreditam, por um aumento na expressão do receptor dessa proteína. Essa perda também levou ao acúmulo de neutrófilos, um tipo de célula imune, que possui função imunossupressora. Em contraste, as células mamárias normais que retiveram ELF5 apresentaram baixos níveis de sinalização por interferon-gama.

O bloqueio dessa sinalização usando um anticorpo contra o receptor 1 do interferon-gama, ou manipulando geneticamente células tumorais para expressar níveis mais baixos do receptor, fez com que os tumores crescessem e se espalhassem mais lentamente.

Finalmente, para determinar se esses achados em um modelo de camundongo podem ser relevantes para os seres humanos, a equipe de pesquisa analisou dados genéticos e de proteínas de pacientes para determinar seu nível de expressão de ELF5 e receptor de interferon-gama. Observaram que pacientes com ELF5 mais baixo e níveis mais altos de receptores se saíram pior; seus cânceres tendiam a se espalhar mais cedo pelo corpo.

Os resultados, afirma Chakrabarti, devem ser considerados com cuidado pelos clínicos que usam interferon-gama e imunoterapias para tratar pacientes com câncer.

“Isso está nos dizendo que precisamos atingir os pacientes de maneira mais seletiva quando os tratarmos. Pode ser que, se alguém tiver um baixo nível de ELF5, eles recebam uma terapia de bloqueio de sinal de interferon-gama, além da imunoterapia”, diz Chakrabarti.

Em trabalhos futuros, o grupo de Chakrabarti se aprofundará na imunologia do TNBC, examinando o papel que diferentes células imunológicas estão desempenhando na condução das metástases e agressões do câncer. Eles também esperam ver se o que encontraram em relação à sinalização por interferon gama no TNBC é verdadeiro em outros tipos de tumores, como cânceres nos rins e ovários.

 

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O estudo completo com seus detalhes e modelos estudados foi publicado e está disponível também na versão online da conceituada revista Nature Cell Biology.

* “Loss of ELF5–FBXW7 stabilizes IFNGR1 to promote the growth and metastasis of triple-negative breast cancer through interferon-γ signalling” – 2020.

Autores do estudo: Snahlata Singh, Sushil Kumar, Ratnesh Kumar Srivastava, Ajeya Nandi, Gatha Thacker, Hemma Murali, Sabrina Kim, Mary Baldeon, John Tobias, Mario Andres Blanco, Rizwan Saffie, M. Raza Zaidi, Satrajit Sinha, Luca Busino, Serge Y. Fuchs & Rumela Chakrabarti – 10.1038 / s41556-020-0495-y