Bula do medicamento Zyvox

Laboratório

Pharmacia

Apresentação de Zyvox

Zyvox (linezolida) – sol. para infusão a 2 mg/ml é apres. em caixas c/ 10 bolsas de
300 ml.
Zyvox (linezolida) – compr. rev. de 600 mg é apres. em cart. c/ 10
compr.

Zyvox – Indicações

Zyvox (linezolida) está indicado no tratamento de infecções presumidas ou
comprovadamente causadas por bactérias sensíveis (veja o espectro de ação no item
Sensibilidade acima). Entre estas infecções bacterianas se destacam as associadas com
bacteremia concomitante, como por exemplo:
– Pneumonia hospitalar ou adquirida na comunidade;
? Infecções de pele e de tecidos moles;
? Infecções enterocócicas, incluindo aquelas causadas por cepas de Enterococcus faecium e
Enterococcus faecalis resistentes à vancomicina.
O tratamento combinado com outros antibióticos pode estar indicado caso se suspeite ou
confirme a presença concomitante de outra bactéria que não faça parte do espectro de ação da linezolida (veja o espectro de ação no item Sensibilidade acima) como é o caso das bactérias
gram-negativas, em geral.

Contra-indicações de Zyvox

Hipersensibilidade à linezolida ou a qualquer dos excipientes da fórmula da apresentação
farmacêutica indicada para o uso.

Advertências

Gerais
Mielossupressão reversível (anemia, trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia) foi
relatada em alguns pacientes recebendo linezolida, que pode ser dependente da duração da
terapia com linezolida. Deve-se considerar a monitoração com hemograma completo de
pacientes que tenham risco aumentado de sangramento, com história de mielossupressão
preexistente, que receberem, concomitantemente, medicações que possam diminuir os
níveis de hemoglobina, a contagem ou a função das plaquetas ou que receberem linezolida
por mais de 2 semanas.
Relatou-se a ocorrência de colite pseudomembranosa, de grau leve a risco de morte, com o
uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo a linezolida. Por essa razão, é
importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarréia após a
administração de qualquer agente antibacteriano.
Foi relatada diarréia associada a Clostridium difficile com a maioria dos agentes
antibacterianos, incluindo linezolida, que pode variar de diarréia leve a colite fatal. O
tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o
crescimento de C difficile.
A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarréia
associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da
morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento
antimicrobiano e podem requerer colectomia. A diarréia associada a C. difficile deve ser
considerada em todos os pacientes que apresentam diarréia seguida do uso de antibióticos.
Cuidadoso histórico médico é necessário uma vez que houve relatos de diarréia associada a
C. difficile até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos.
O uso dos antibióticos pode ocasionalmente resultar em crescimento excessivo de
organismos não-sensíveis. Se ocorrer uma superinfecção durante o tratamento, devem ser
tomadas medidas apropriadas.
Neuropatia periférica e óptica foram relatadas em pacientes tratados com Zyvox®
(linezolida), principalmente os tratados por mais tempo do que o máximo recomendado (28
dias). Nos casos de neuropatia óptica que progrediram para perda de visão os pacientes
foram tratados por períodos prolongados, acima da duração máxima recomendada.
Caso surjam sintomas de insuficiência visual, como alterações na acuidade visual, visão de
cores, visão embaçada ou defeito no campo visual, é recomendada uma avaliação oftálmica
imediata. A função visual deve ser monitorada em todos os pacientes recebendo Zyvox® por
períodos prolongados (3 meses ou mais) e em todos os pacientes que relatarem novos
sintomas visuais relacionados a duração do tratamento com linezolida. Caso ocorra
neuropatia óptica ou periférica a continuidade do tratamento com Zyvox® deve ser
considerada em relação aos riscos potenciais e os benefícios obtidos pelo processo
terapêutico.
Acidose láctica foi relatada com o uso de Zyvox®. Pacientes que apresentaram náusea ou
vômito recorrente, acidose não explicada ou baixo nível de bicarbonato durante o tratamento
com Zyvox® devem receber atenção médica imediata.
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da linezolida quando administrada
durante períodos superiores a 28 dias.
Houve raros relatos de convulsões em pacientes tratados com linezolida. Na maioria dos
casos, já havia um histórico ou fatores de risco de convulsões.
Ocorreram relatos espontâneos de Síndrome serotoninérgica com a co-administração de
linezolida e agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos tais como, inibidores
seletivos de recaptação da serotonina (ISRS).
No caso em que a administração concomitante de agentes serotoninérgicos e Zyvox® é
clinicamente apropriada, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a
sinais e sintomas da Síndrome serotoninérgica, tais como, disfunção cognitiva, hiperpirexia,
hiperreflexia e incoordenação. Se estes sinais ou sintomas ocorrerem deve-se considerar a
descontinuação de um ou ambos os medicamentos. Se o agente serotoninérgico é
interrompido deve-se observar os sintomas da suspensão.
Em voluntários sadios, a co-administração de rifampicina com linezolida resultou em uma
diminuição de 21% do Cmax e de 32% da AUC da linezolida (vide ?Interações
Medicamentosas?). O significado clínico desta interação é desconhecido.
Zyvox® não tem atividade clínica contra patógenos Gram-negativos e não é indicado para o
tratamento de infecções Gram-negativas. É exigida terapia Gram-negativa específica caso
se confirme ou se suspeite de um patógeno Gram-negativo concomitante. Zyvox® deve ser
usado com cuidado especial em pacientes com alto risco de morte por infecções sistêmicas,
tais como aquelas infecções relacionadas aos cateteres venosos centrais nas unidades de
terapia intensiva. Zyvox® não está aprovado para o tratamento de pacientes com infecções
da corrente sangüínea relacionadas ao cateter.
Estudo Clínico de infecções Gram-positivas da corrente sangüínea relacionadas ao
cateter
Um estudo clínico, aberto, randomizado, foi conduzido em pacientes adultos com infecções
sistêmicas relacionadas ao cateter causadas por patógenos Gram-positivos comparando
linezolida (600 mg a cada 12 horas IV/oral) com vancomicina 1 g IV a cada 12 horas ou
oxacilina 2 g IV a cada 6 horas/dicloxacilina 500 mg por via oral, a cada 6 horas com
duração do tratamento de 7 a 28 dias. A taxa de mortalidade neste estudo foi 78/363
(21,5%) e 58/363 (16,0%) para a linezolida e o comparador, respectivamente. Com base
nesses resultados de regressão logística, a razão estimada é de 1,426 [IC 95% 0,970,
2,098]. Como a causalidade não foi estabelecida, o desequilíbrio observado ocorreu
principalmente em pacientes tratados com linezolida que apresentavam no pré-tratamento
patógenos Gram-negativos, mistura de patógenos Gram-negativos e Gram-positivos, ou
nenhum patógeno. Pacientes randomizados para linezolida que tinham somente uma
infecção Gram-positiva no pré-tratamento, incluindo o subgrupo de pacientes com
bacteremia Gram-positiva apresentaram uma taxa de sobrevida similar ao comparador.

Uso na gravidez de Zyvox

Não se dispõe de dados adequados do uso da linezolida em gestantes. Os estudos em
animais demonstraram efeitos no sistema reprodutor. O risco potencial para humanos é
desconhecido. Assim sendo, não se recomenda o uso de Zyvox® durante a gravidez.
Quando seu uso for considerado necessário deve-se julgar que o benefício esperado supere
o risco potencial, levando-se em conta a importância do uso de Zyvox® para a mãe.
A linezolida é transferida para o leite materno de ratas de laboratório. Não se sabe se a
linezolida é excretada no leite humano. Portanto, deve-se ter cautela quando linezolida é
administrada a mulheres lactantes.
Zyvox® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez, portanto,
este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.

Interações medicamentosas de Zyvox

A linezolida não é metabolizada de modo detectável pelo sistema enzimático do citocromo
P450 (CYP) e não induz nem inibe as atividades das isoformas de CYP humanas
clinicamente significativas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por essa razão, não são
esperadas interações medicamentosas induzidas por CYP-450 com a linezolida. Fármacos
como a varfarina e a fenitoína, que são substratos de CYP2C9, podem ser administrados
com a linezolida, sem alterações no esquema posológico.
Zyvox® (linezolida) é um inibidor fraco, não seletivo e reversível da monoaminoxidase (MAO).
Portanto, alguns paciente recebendo Zyvox® podem apresentar aumento leve e reversível da
resposta pressórica induzida pela pseudoefedrina ou fenilpropanolamina. As doses iniciais de
fármacos adrenérgicos, como a dopamina ou agonistas da dopamina, devem ser reduzidas e
ajustadas para se alcançar a resposta desejada.
Relatos espontâneos muito raros de Síndrome serotoninérgica foram relatados com a coadministração
de linezolida e agentes serotoninérgicos (vide ?Advertências e Precauções?).
Antibióticos: não foram observadas interações nos estudos de farmacocinética com o
aztreonam ou a gentamicina. O efeito da rifampicina na farmacocinética da linezolida foi
estudado em dezesseis voluntários sadios, adultos e do sexo masculino recebendo
linezolida 600 mg duas vezes ao dia por 2,5 dias com ou sem rifampicina 600 mg uma vez
ao dia por 8 dias. A rifampina diminuiu em média o Cmax e a AUC da linezolida em 21% [IC
90%, 15, 27] e 32% [IC 90%, 27, 37] respectivamente. O mecanismo desta interação e seu
significado clínico são desconhecidos (vide ?Advertências e Precauções?).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Zyvox

As informações apresentadas baseiam-se nos dados provenientes de estudos clínicos em pacientes
adultos. Mais de 2.000 pacientes receberam as doses recomendadas de linezolida durante um
período máximo de 28 dias. Nesses estudos, a maioria das reações adversas foram de intensidade
leve a moderada, de duração limitada e não exigiram a interrupção do tratamento. As reações
adversas não foram dose-dependentes.
Aproximadamente 22% dos pacientes apresentaram reações adversas, das quais as mais
comumente relatadas foram cefaléia, diarréia, náuseas, vômitos, sabor metálico, testes de função
hepática anormais e monilíase vaginal. Os eventos adversos relacionados com a droga mais
comumente relatados que resultaram na interrupção do tratamento foram cefaléia, diarréia,
náuseas e vômitos.
Demonstrou-se que Zyvox (linezolida) não apresenta efeito clínico substancial nos testes
laboratoriais. Todas as alterações observadas nos parâmetros laboratoriais (a despeito da relação
com a droga), em geral, nos casos com resolução da infecção, não foram clinicamente
significativas, não resultaram na interrupção do tratamento e foram reversíveis.
Continua…

Zyvox – Posologia

Zyvox (linezolida), nas apresentações de solução para infusão ou comprimidos revestidos,
pode ser usado tanto como tratamento inicial quanto para a substituição ou continuidade de outros
tratamentos em infecções bacterianas (vide Indicações- acima). Os pacientes que iniciam o
tratamento com a formulação parenteral podem passar a receber a formulação oral, quando
clinicamente indicado. Nessas circunstâncias, não é necessário nenhum ajuste posológico, visto
que a linezolida possui uma biodisponibilidade de aproximadamente 100%.
A solução para infusão deve ser administrada durante 30 a 120 minutos. Os comprimidos
revestidos podem ser administrados com ou sem alimentos.
A dose recomendada de linezolida deve ser administrada por via intravenosa ou por via oral, duas
vezes ao dia.
Duração e dosagens recomendadas
Adultos:
Infecções (incluindo as associadas com
bacteremia concomitante)
Duas doses diárias e via de administração
Duração do tratamento
Pneumonia adquirida na comunidade 600 mg por via IV ou oral
Pneumonia hospitalar
10 -14 dias consecutivos
Infecções de pele e tecidos moles 400 mg a 600 mg por via oral ou
600 mg por via IV, dependendo
da gravidade do quadro clínico
Infecções enterocócicas 600 mg por via IV ou oral 14-28 dias consecutivos
A duração do tratamento é variável. Ela depende do patógeno, local e gravidade da infecção e da resposta clínica do
paciente. Até o presente, a duração máxima avaliada para tratamento foi de 28 dias.
Crianças (com mais de 5 anos de idade):a dose recomendada é de 10 mg/kg de peso corporal, via
oral, duas vezes ao dia, até a dose máxima de 600 mg, duas vezes ao dia.
Peso corporal (kg) Duas doses diárias (mg)
5 – 50
10 – 100
15 – 150
20 – 200
O uso da linezolida em crianças é corroborado por evidências dos estudos farmacocinéticos em
pediatria e estudos adequados e bem controlados em adultos com dados de segurança e eficácia
adicionais provenientes de estudos controlados não-comparativos em pacientes pediátricos.
Pacientes idosos e pacientes do sexo feminino: não é necessário ajuste posológico.
Pacientes com insuficiência renal: não é necessário ajuste posológico. Recomenda-se, entretanto,
que a linezolida seja administrada após a realização da hemodiálise (veja Populações especiais-,
acima).
Pacientes com insuficiência hepática: Não é necessário ajuste posológico nos casos de
insuficiência leve a moderada (veja Populações especiais, acima).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas
A linezolida é um agente antibacteriano sintético pertencente a uma nova classe de
antibióticos, as oxazolidinonas, com atividade in vitro contra as bactérias Gram-positivas
aeróbicas, algumas bactérias Gram-negativas e microrganismos anaeróbicos. A linezolida
inibe seletivamente a síntese protéica bacteriana através de um mecanismo de ação
singular. A linezolida liga-se aos sítios do ribossomo bacteriano (23S da subunidade 50S) e
impede a formação de um complexo de iniciação 70S funcional, essencial para o processo
de transcrição.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A linezolida é absorvida rápida e extensivamente após a administração oral. As
concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 2 horas após a administração
e a biodisponibilidade oral absoluta (equivalência dos níveis séricos atingidos com as doses
oral e intravenosa) é completa (aproximadamente 100%). A absorção a partir da suspensão
oral é semelhante a obtida com os comprimidos revestidos e não é afetada
significativamente por alimentos.
A Cmáx e Cmín (média e desvio padrão) da linezolida plasmática no estado de equilíbrio
foram determinadas em 15,1 (2,5) mg/L e 3,68 (2,68) mg/L, respectivamente, após
administrações intravenosas de 600 mg, a cada 12 horas.
Em outro estudo com dose oral de 600 mg a cada 12 horas, a Cmáx e Cmín foram
determinadas em 21,2 (5,8) mg/L e 6,15 (2,94) mg/L, respectivamente, no estado de
equilíbrio. As condições de estado de equilíbrio foram alcançadas no segundo dia de
tratamento.
Distribuição
O volume de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de 40 a 50 litros em adultos
saudáveis e aproxima-se do volume de água corporal total. A ligação às proteínas
plasmáticas é de aproximadamente 31% e não é dependente da concentração plasmática.
As concentrações da linezolida foram determinadas em vários fluidos em estudos com
número limitado de voluntários após a administração de doses múltiplas. As razões da
linezolida na saliva e no suor em relação ao plasma foram 1,2:1,0 e 0,55:1,0,
respectivamente. As mesmas razões para a secreção líquida de revestimento epitelial e
para as células alveolares do pulmão, quando medidas na concentração máxima em estado
de equilíbrio dinâmico, foram 4,5:1,0 e 0,15:1,0, respectivamente.
Informações sobre a farmacocinética em pacientes pediátricos com derivação ventrículoperitoneal
mostraram concentrações variáveis de linezolida no fluido cerebrospinal após
dose únicas e múltiplas de linezolida. As concentrações terapêuticas não foram alcançadas
ou mantidas no fluido cerebrospinal. Portanto, o uso da linezolida para tratamento empírico
de pacientes pediátricos com infecções do sistema nervoso não é recomendado.
Metabolismo
A oxidação metabólica do anel de morfolina resulta principalmente em dois derivados
inativos do ácido carboxílico de anel aberto. O metabólito de ácido aminoetoxiacético (PNU-
142300) é menos abundante. O metabólito de hidroxietilglicina (PNU-142586) é o metabólito
humano predominante e se forma por um processo não enzimático. Foram caracterizados
outros metabólitos inativos em menor proporção.
Eliminação
Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal de leve a moderada, a
linezolida é excretada na urina principalmente como PNU-142586 (40%), como fármaco
inalterado (30%) e como PNU-142300 (10%), no estado de equilíbrio. Nenhuma
concentração do fármaco inalterado é encontrada nas fezes, enquanto que
aproximadamente 6% e 3% de cada dose são excretados como PNU-142586 e PNU-
142300, respectivamente. A meia-vida de eliminação é, em média, de cinco a sete horas.
A depuração não renal responde por cerca de 65% da depuração total da linezolida.
Observa-se um pequeno grau de não linearidade na depuração com o aumento das doses
de linezolida. Isso parece ser devido à depuração renal e não renal menores na presença de
concentrações mais elevadas de linezolida. Entretanto, a diferença na depuração é pequena
e, aparentemente, não se reflete na meia-vida de eliminação.
Populações Especiais
A Cmáx e o volume de distribuição (Vss) da linezolida são similares independente da idade
nos pacientes pediátricos. Porém, a depuração da linezolida varia em função da idade. Com
exceção dos neonatos pré-termo menores que uma semana de idade, a depuração é mais
rápida em grupos de pacientes mais jovens, entre 1 semana e 11 anos de idade, resultando
numa área sob a curva (AUC) e meia-vida menores que em adultos. A depuração da
linezolida diminui gradativamente com o aumento da idade dos pacientes pediátricos e em
pacientes adolescentes o valor médio da depuração se aproxima do observado na
população adulta.
Neonatos, crianças e adolescentes
Em neonatos de até 1 semana, a depuração sistêmica da linezolida (baseado no peso
corporal) aumenta rapidamente na primeira semana de vida. Portanto, neonatos recebendo
doses de 10 mg/kg a cada 8 horas terão maior exposição sistêmica no primeiro dia após o
nascimento. Entretanto, não se espera acúmulo excessivo com esta dosagem durante a
primeira semana de vida devido ao aumento da depuração durante este período.
Em crianças de 1 semana a 12 anos de idade, a administração de 10 mg/kg a cada 8 horas
resultou em exposição semelhante a obtida em adultos recebendo 600 mg a cada 12 horas.
Crianças e adolescentes (

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Atenção: Zyvox® solução para infusão contém açúcar, portanto, deve ser usado com
cautela em diabéticos.

Armazenagem

Zyvox® solução para infusão deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo
de 25°C), protegido da luz. Manter a bolsa na embalagem de alumínio até o momento
do uso. O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser
devidamente descartada.
Zyvox® comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente
(abaixo de 25°C), protegido da luz e umidade.

Zyvox – Informações

A linezolida é um agente antibacteriano sintético pertencente a uma nova classe de antibióticos,
as oxazolidinonas, com atividade in vitro contra as bactérias Gram-positivas aeróbicas, algumas
bactérias Gram-negativas e microrganismos anaeróbicos. Esse agente inibe seletivamente a
síntese protéica bacteriana através de um mecanismo de ação singular. A linezolida liga-se aos
sítios no ribossomo bacteriano e impede a formação de um complexo de iniciação 70S funcional,
um componente essencial do processo de translação.
O efeito pós-antibiótico in vitro (EPA) da linezolida para o Staphylococcus aureus foi de
aproximadamente 2 horas. Quando medido em modelos animais, o EPA in vivo foi 3,6 h para o
Staphylococcus aureus e de 3,9 h para o Streptococcus pneumoniae. Em estudos com animais, o
principal parâmetro farmacodinâmico para a eficácia foi o período em que os níveis plasmáticos
de linezolida excederam a concentração inibitória mínima (MIC) do patógeno. A linezolida foi
eficaz quando os níveis plasmáticos excederam a MIC do patógeno por, no mínimo, 40% do
intervalo posológico.