Bula do medicamento Zidovudina

Laboratório

Lafepe

Apresentação de Zidovudina

cáps. c/ 100 ou 250mg de Zidovudina

Zidovudina – Indicações

A Zidovudina é atualmente o agente inicial de escolha para o tratamento da infecção por HIV em pacientes com contagem de CD4 inferiores a 500/mm3. Ela está associada ao prolongamento da sobrevida, redução das infecções oportunistas, ganho ponderal, melhora das condições funcionais, aumento da contagem de CD4 e outras melhoras imunológicas nos pacientes com AIDS e complexos relacionados. Demonstrou-se que o tratamento com Zidovudina (500 mg/dia) retarda a queda do CD4 como também a progressão da doença em pacientes infectados pelo HIV com sintomas iniciais ou assintomáticos e contagem de linfócitos CD4 inferiores a 500/mm3, a Zidovudina diminui o risco de progressão da enfermidade que define AIDS, ou o óbito por um período de cerca de 2 anos. Em pessoas assintomáticas com contagens de CD4 superiores a 200/mm3, as opiniões acerca da instituição da terapia com a Zidovudina variam, em parte pelo fato de o tratamento precoce não proporcionar benefícios clínicos persistentes ou reduzir a mortalidade.

O benefício temporariamente restrito da monoterapia com a Zidovudina conduziu ao emprego crescente de combinações terapêuticas. A sua eficácia na profilaxia pós-exposição em transfusão ou lesões por picadas de agulhas é incerta e ocorrem fracassos. Entretanto, a administração de Zidovudina a mulheres infectadas durante a gestação (500mg/dia, com início entre 14 e 34 semanas e administração intravenosa durante o parto) e a seus recém-nascidos (2mg/Kg a cada 6 horas, durante 6 semanas, com início 8 a 12 horas após o parto) reduz o risco de transfusão neonatal de HIV em 68%. A administração da Zidovudina (250mg duas vezes ao dia, durante 6 meses) durante a infecção primária por HIV aumenta a contagem de CD4 e possivelmente melhora a evolução clínica. O tratamento com Zidovudina pode beneficiar ainda doenças neurológicas associadas com o HIV, trombocitopenia, psoríases e pneumonia intersticial linfocítica.

Contra-indicações de Zidovudina

A Zidovudina está contra-indicada em pacientes que, potencialmente apresentem hipersensibilidade ao fármaco, com risco de vida. Não deve ser administrada a pacientes com baixa contagem de neutrófilos (menos que 0,75 x 109/litro), ou níveis anormais de hemoglobina (menos de 7,5 g/dL)

Advertências

Toxicidade Hematológica: Podem ocorrer com freqüência anemia, que aparece com seis semanas de tratamento, neutropenia, após 4 semanas de tratamento e leucopenia, secundária à neutropenia. Os parâmetros hematológicos devem ser monitorados cuidadosamente. Nos três primeiros meses de tratamento, realizar testes sangüíneos a cada duas semanas e após, pelo menos um controle mensal. Ajustar a dose se ocorrer anemia ou mielossupressão. Estas anormalidades são reversíveis com a suspensão do tratamento.

Gravidez: A Zidovudina atravessa a placenta e atinge concentrações fetais semelhantes a observada em adultos. Por isso deve ser administrada a mulheres grávidas somente após avaliação do risco/benefício.

Lactação: Não se sabe ainda se a Zidovudina é excretada através do leite materno. De qualquer modo, a mãe não deve amamentar, a menos que ambas, mãe e criança estejam infectadas pelo HIV.

Odontologia: Os efeitos depressores da medula óssea podem dar lugar à maior incidência de infecções microbianas, retardo na cicatrização e hemorragias gengivais. Por isso, eventuais trabalhos odontológicos devem ser concluídos, se possível, antes do início da terapia, ou adiados até que os valores hematológicos voltem ao normal. Os pacientes devem ser instruídos para a necessidade de uma correta higiene bucal durante o tratamento, inclusive quanto a precaução no emprego de fios dentais e escovas na limpeza diária. Carcinogenicidade e Mutagenicidade: Os estudos de carcinogenicidade em animais, a longo prazo ainda não estão concluídos. A Zidovudina tem se mostrado carcinogênica quando em concentrações de 0,5 mg/mL ou superiores em ensaios in vitro com células de mamíferos. Não se demonstrou que a Zidovudina seja mutagênica com ou sem ativação metabólica, no teste de Ames em Salmonella. Na ausência de ativação metabólica ela é fracamente mutagênica mas, só em concentrações mais elevadas (de 4000 a 5000mg/mL). Em presença de ativação metabólica ela é fracamente mutagênica em concentrações superiores a 1000mg/mL. A Zidovudina induz anomalias dose-dependentes na estrutura cromossômica em concentrações de 3mg/mL, conforme testes in vitro com linfócitos humanos. Estudos in vivo em ratos, com a Zidovudina intravenosa não demonstraram presença de alterações na estrutura cromossômica. A influência da Zidovudina durante a gravidez não foi testada suficientemente. Testes em ratos com doses orais de até 20 vezes superiores à dose humana, não demonstraram que a Zidovudina cause efeitos adversos ao feto.

Interferência em Exames Laboratoriais: A Zidovudina pode aumentar o VCM (volume corpuscular médio).

Monitorização do Paciente: O risco/benefício do uso da Zidovudina deve ser cuidadosamente avaliado em presença de depressão da medula óssea, deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12, e de comprometimento da função hepática e hipersensibilidade à Zidovudina. A monitorização dos pacientes deve ser feita especialmente quanto à: CONTAGEM DE CÉLULAS SANGÜÍNEAS: A cada duas semanas (nas primeiras 8 semanas) para determinar uma freqüência. Caso ocorram anemia, granulocitopenia ou neutropenia, pode ser necessário interromper o tratamento, proceder transfusão de sangue ou tratar com eritropoetina alfa (eritropoetina humana recombinante), em pacientes com baixos níveis de eritropoetina endógena. O tratamento só deve ser reiniciado após evidência de recuperação da medula óssea. Após a recuperação, ajustar as doses e aumentá-las gradativamente dependendo das contagens sangüíneas e da tolerância do paciente, que deve ser informado sobre a necessidade e importância das contagens sangüíneas durante o tratamento.

Teste de Função Hepática:

Devem ser realizados periodicamente as deterrminações de transaminases (SGTP e SGOT) e bilirrubina sérica, já que têm sido relatadas elevações destes parâmetros. Os pacientes sob tratamento com Zidovudina devem ser acompanhados clinicamente por médicos experientes no tratamento de moléstias associadas ao HIV. Os pacientes devem ser alertados quanto à necessidade de seguir o esquema posológico prescrito quanto às doses noturnas, que exigem a interrupção do sono normal.

Interações medicamentosas de Zidovudina

O paracetamol, o ácido acetilsalicílico, Benzodiazepínicos, cimetidina, indometacina, morfina e Sulfamidas podem inibir competitivamente a glicuronização hepática e diminuir o clearence da Zidovudina e podem ainda aumentar a mielotoxicidade. O uso concomitante com aciclovir pode produzir neurotoxicidade caracterizada por profunda letargia e fadiga. Rifampicina pode diminuir a concentração plasmática da Zidovudina. Outros medicamentos que produzem discrasias sangüíneas, bem como depressores da medula óssea, podem interagir com a Zidovudina. O uso simultâneo com a probenecida inibe a glicuronização e a excreção através dos túbulos renais, resultando em aumento das concentrações séricas e meia-vida de eliminação prolongada. Isto pode aumentar o risco de toxicidade ou permitir uma redução da dose diária de Zidovudina; estudos demonstraram uma grande incidência de erupções cutâneas em pacientes com o uso concomitantes desses medicamentos. A realização concomitante de Radioterapia pode causar uma mielossupressão adicional ou sinérgica. A ribavirina e Zidovudina inibe a fosforilação da Zidovudina à sua forma trifosfato ativa. A administração das formas orais com dieta gordurosa pode diminuir o índice e a extensão da absorção.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Zidovudina

As reações e os efeitos provocados pela Zidovudina, ocorrem mais freqüentemente em pacientes em estágios mais avançados da doença e são pouco comuns em pacientes assintomáticos, ou com sintomas leves, especialmente se usam doses reduzidas. Anemia macrocítica e neutropenia são inversamente relacionados com a contagem de linfócitos CD4 e com a contagem de granulócitos e, diretamente relacionados com a dose e duração do tratamento. Com menos freqüência podem ocorrer alterações na contagem de plaquetas. A anemia comumente torna-se significativa após 4 a 6 semanas de tratamento e os sintomas relacionados com ela são: palidez, cansaço e fraqueza. Podem ocorrer ainda mais raramente desconforto abdominal, náuseas, perda de apetite, mal estar, atrofia muscular, prostração, fraqueza e confusão mental, no início do tratamento, que podem desaparecer ou se atenuar com a continuidade do tratamento. Outros sintomas incluem cefaléia grave, mialgia, insônia e mais raramente, miopatia grave e miosite, hepatomegalia com esteatose e acidose láctea, além de miocardiopatia e anafilaxia. Após a descontinuação da medicação, a persistência de febre, calafrios, dor de garganta, palidez, cansaço incomum ou fraqueza, podem indicar depressão da medula óssea. A Zidovudina pode provocar alterações na percepção dos sabores, inchaço dos lábios e língua e feridas na boca. A combinação da Zidovudina com outros agentes como a Zalcitabina, Didanosina, Estavudina e Lamivudina apresenta sinergismo de ação farmacológica com diminuição de efeitos adversos.

Zidovudina – Posologia

Adultos e Adolescentes

A dose inicial recomendada é de 200mg (2 cápsulas de 100mg) a cada 4 horas, inclusive no período noturno, o que corresponde a 2,9 mg/Kg de peso corporal a cada 4 horas, para um paciente de 70 Kg. Ajustes na dose diária serão feitos na dependência das respostas clínicas e laboratoriais e de reações adversas. Pacientes Pediátricos: (de 3 meses a 12 anos de idade) a dosagem não deve exceder 20mg a cada 6 horas. (1) Pneumonia por P. carinii e toxoplasmose (2) Gestante HIV+, recém-nascido e mãe portadoras do HIV e exposição ocupacional ao HIV Situação Clínica Contagem CD4 (células/mm ) Citometria de Fluxo 3 Assintomático Assintomático Assintomático Assintomático Assintomático Sintomático Sintomático Sintomático ³ 500 ³ 350
IP = Inibidor de Protease

Superdosagem

Quadro Clínico Os sintomas são distúrbios gastrointestinais como náuseas e vômitos, assim como distúrbios neurotóxicos como ataxia, letargia e fadiga. Tratamento Observar cuidadosamente o paciente em relação a sintomas de supressão medular, procedendo, se for o caso, a transfusão de sangue e medidas protetoras para a granulocitopenia até que se recupere a função medular. A diálise peritonial e a hemodiálise não parecem eficazes para eliminar a Zidovudina, embora outros análogos de glicosídeos sejam parcialmente removíveis.

Características farmacológicas

CARACTERÍSTICAS MODO DE AÇÃO: A Zidovudina (3′-azido-3′-desoxitimidina, comumente chamada AZT) é um análogo da timidina com atividade antiviral contra o HIV-1, o HIV-2, o vírus linfotrópico T humano (ou da leucemia) HTLV-1 e outros retrovírus. Baixas concentrações (0,01 a 0,04g/mL) inibem a infecção aguda por HIV-1 em linhagens humanas de células T e em linfócitos sangüíneos periféricos. A Zidovudina é menos ativa em monócitos-macrófagos humanos ou em células quiescentes, mas inibem a replicação do HIV em macrófagos cerebrais humanos. A Zidovudina também é inibitória para o vírus da hepatite B e o Epstein-Barr Vírus. Após a difusão para as células hospedeiras o fármaco é inicialmente fosforilado pela timidinacinase celular.

A etapa que limita a velocidade é a conversão em difosfato pela timidinacinase, de modo que estão presentes nas células altos níveis de monofosfatos, porém níveis muito menores de difosfatos e trifosfatos. O trifosfato de Zidovudina que possui tempo de meia-vida de eliminação intracelular de 3 a 4 horas, inibe competitivamente a transcriptase reversa em relação ao trifosfato de timidina (TTP). Como o grupamento 3′- azido impede a formação de ligações 5′-3′-fosfodiéster, a incorporação da Zidovudina gera a interrupção da cadeia de DNA. O monofosfato de Zidovudina também é um inibidor competitivo da timidilatocinase celular e gera a redução dos níveis intracelulares de TTP. É possível que esse efeito contribua para a citotoxidade e exacerbe seus efeitos antivirais mediante redução da competição pelo trifosfato de Zidovudina. A afinidade da Zidovudina pela transcriptase reversa do retrovírus é cerca de 100 a 300 vezes maior do que pela -DNA polimerase humana, o que permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a replicação da célula hospedeira.

Resistência:

Foram recuperados de pacientes tratados, mutantes com reduções (10 a mais de 100 vezes) da susceptibilidade e é possível produzi-los por meio de mutagênese orientada para locais específicos da transcriptase reversa. A resistência associada a mutações puntiformes conduzem a substituições de aminoácidos e múltiplos locais na transcriptase reversa, em especial dos códons 41, 67, 70, 215 e 219. As mutações que implicam resistência surgem seqüencialmente e são necessárias várias mutações para conferir um alto nível de resistência, e não apresentam resistência cruzada uniforme com agentes semelhantes. A associação com Zalcitabina ou Didanosina inibe sinergicamente a resistência à Zidovudina. A combinação de Zidovudina com zalcitabina ou didanosina parece associar-se a aumentos maiores e mais persistentes do CD4 do que a monoterapia. A administração oral concomitante de Aciclovir associa-se a um aumento do tempo de sobrevida, apesar de não reduzir as infecções por citomegalovírus e a progressão da AIDS, ou de aumentar as contagens de CD4. A freqüência e o grau de resistência à Zidovudina em isolados de HIV correlaciona-se com o estágio da infecção, com a contagem de CD4 e com a duração da terapia. Após um ano de terapia, cerca de 90% dos isolados de vírus de pacientes com AIDS apresentam uma redução da sensibilidade à Zidovudina (comparados a 30% daqueles pacientes assintomáticos ou com sintomas leves). Cerca de um terço dos isolados de pacientes com AIDS evidencia uma resistência de alto grau com um ano de tratamento.

Os pacientes costumam abrigar misturas de variantes do tipo selvagem e resistentes e o vírus resistente é detectável no plasma ou nas células mononucleares do sangue periférico. As implicações clínicas da emergência de resistência permanecem indefinidas, embora o isolamento de variantes existentes possa correlacionar-se com um maior risco de progressão subseqüente da enfermidade. A resistência de alto grau é um indicador independente de progressão da doença ou óbito. Descreveu-se a infecção por vírus resistente por transmissão sexual, percutânea e maternofetal a partir de pessoas infectadas. Pode ocorrer um lento retorno no sentido da sensibilidade à Zidovudina após a suspensão do fármaco. Entretanto, isolados resistentes a vários agentes foram recuperados de alguns pacientes e a incidência de infecção primária por vírus resistentes à Zidovudina está em ascensão.

FARMACOCINÉTICA:

A Zidovudina é absorvida rápida e quase totalmente pelo trato gastrointestinal, após administração oral, entretanto devido ao rápido metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica das cápsulas de Zidovudina é de aproximadamente 65% (entre 52 e 75%). A absorção varia amplamente nos pacientes infectados por HIV. A administração juntamente com alimentação pode diminuir o índice e a extensão da absorção. A Zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica. A distribuição no líquido céfalo-raquidiano é de aproximadamente 50% da concentração plasmática, em adultos A Zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica. A distribuição no líquido céfalo-raquidiano é de aproximadamente 50% da concentração plasmática, em adultos e 24% nas crianças, 4 horas após a administração.

A Zidovudina atravessa a placenta e alcança, na criança níveis plasmáticos semelhantes aqueles observados no adulto. Concentrações semelhantes têm sido encontradas no líquido amniótico de fetos de 1 a 3 semanas gestacionais. Entretanto a concentração de Zidovudina no Sistema Nervoso Central fetal está abaixo das concentrações antivirais eficazes. A Zidovudina mostra também concentrar-se no sêmen de pacientes HIV-infectados, em concentrações que variam entre 1,3 e 20,2 vezes aquelas do plasma. A ligação da Zidovudina no plasma é baixa, cerca de 30 a 38%. O metabolismo da Zidovudina dá-se principalmente por glicuronização hepática. Na metabolização de primeira passagem forma-se rapidamente o seu principal metabólito inativo, que é o 3′-azido-3′-desoxi-5′ 0-D-glicopiranurosol-timidina (GAZT), que não inibie a replicação do HIV in vitro nem antagoniza o efeito antiviral da Zidovudina. A capacidade de conjugação do glicuronídeo é pouco desenvolvida no recém-nascido. Entretanto, estudos desenvolvidos em crianças com mais de 30 dias de idade demonstraram que o clearence e meia-vida da Zidovudina são compatíveis com aqueles do adulto. Em adultos com função renal normal a meia-vida da Zidovudina por via oral é de cerca de 1 hora (variando entre 0,8 e 1,2 horas). Com disfunção renal (clearence de creatinina de 30 mL/min), a vida média aumenta para 1,4 a 2,9 horas. Na presença de cirrose sua meia-vida é aproximadamente de 2,4 horas. Em crianças com idade de 1 mês a 13 anos, a vida média é de 1 a 1,8 horas. O metabólito principal GAZT, em adultos com função normal, tem meia-vida de 1 hora e, com função renal comprometida, de 0,8 horas; na anúria a meia-vida aumenta para 24 a 94 horas.

Início da Ação:

Aproximadamente 1 hora. Tempo para atingir a Concentração Máxima (Tmáx ) Sérica: 0,5 a 1,5 horas.

Concentração Terapêutica: 1,5 a 2 ?moles.

Duração da Ação: Em concentrações terapêuticas sua atividade se prolonga por cerca de 4h.

Eliminação: Aproximadamente 14 a 18% são rapidamente excretados na urina pela filtração glomerular e secreção tubular ativa, em adultos. Aproximadamente 60 a 74% do GAZT também são excretados pela urina. A soma de Zidovudina + GAZT mostra 63 a 95% de eliminação pela urina. Parece que a hemodiálise e a diálise têm efeito desprezível na remoção da Zidovudina, entretanto a hemodiálise aumenta a eliminação do GAZT. Em crianças (14 meses a 12 anos), 30% da Zidovudina são eliminados pelos rins e 45% do GAZT na urina.

Armazenagem

Manter o produto em local seco e fresco, ao abrigo da luz

direta, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), dentro de sua embalagem original.

Dizeres legais

MS 1.0183.0143

Farmacêutico Responsável: Leduar Guedes de Lima – CRF-PE:Nº 01047

Fabricado e Distribuído por:

Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A-LAFEPE

Largo de Dois Irmãos, 1117 Recife – PE Fone: (81) 3267.1100

C.N.P.J. 10.877.926/0001-13 Indústria Brasileira

PROIBIDA A VENDA NO COMÉRCIO

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

COM RETENÇÃO DA RECEITA

Data de Fabricação, Lote e Prazo de validade: vide impressão na embalagem

Atendimento ao consumidor: FONE/FAX (DDG): 0800 811 121

e-mail:sac@lafepe.pe.gov.br

Home-page:http://www.lafepe.pe.gov.br

Zidovudina – Bula para o Paciente

? Ação esperada do medicamento:

A Zidovudina também conhecida como AZT, é um medicamento antivirótico com ação sobre alguns retrovírus como o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A ação se inicia cerca de uma hora após a administração.

? Cuidados de armazenamento: Manter o produto em local seco e fresco, ao abrigo da luz direta, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), dentro de sua embalagem original.

? Prazo de Validade: Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. Não use medicamentos com o prazo de validade vencido.

? Gravidez e Lactação: Informar ao médico a ocorrência de gravidez antes ou durante o tratamento, ou se estiver amamentando.

? Cuidados de Administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Cumprir cuidadosamente a prescrição e a posologia recomendadas, administrando o produto mesmo quando for necessário interromper o sono do paciente. As cápsulas de Zidovudina não devem ser administradas junto com as refeições. Cumprir cuidadosamente o programa de exames de sangue para controlar o aparecimento de anemia ou outras alterações que determinem a suspensão temporária do tratamento com o produto. Concluir os tratamentos dentários, se possível antes de iniciar a administração da Zidovudina. O dentista deve orientar o paciente sobre a higiene bucal e a correta utilização de escova e fio dental.

? Interrupção do Tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

? Reações desagradáveis: Informar ao médico o aparecimento de reações como desconforto e dores abdominais, náuseas, perda de apetite, mal estar, atrofia muscular, prostração, fraqueza, dores de cabeça, insônia, confusão mental, palidez, hiperpigmentação das unhas, alterações na percepção do sabor, inchaço nos lábios ou feridas na boca. Leia o item Reações Adversas desta Bula.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

? Interações Medicamentosas: Informe ao seu médico sobre o uso de qualquer outro medicamento antes do início, ou durante o tratamento. Não usar o medicamento se houver alergia à Zidovudina.

? Contra-indicações e Precauções:

A Zidovudina está contra-indicada em pacientes que, potencialmente apresentem hipersensibilidade ao fármaco, com risco de vida. A Zidovudina não reduz o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou contaminação do sangue. Podem ocorrer infecções oportunistas durante o tratamento e o médico prescreverá antiinfecciosos específicos. Seguir cuidadosamente a orientação médica durante e após o tratamento.

NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PREJUDICIAL À SUA SAÚDE ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA AO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO

Data da bula

10/01/2012