Bula do medicamento Xalacom

Laboratório

Pharmacia

Apresentação de Xalacom

Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) é apres. em fr. plast conta-gotas, c/ 2,5 ml de sol. oft. estéril c/ 50 mcg/ml de latanoprost e 5 mg/ml de timolol (na forma de maleato).

Xalacom – Indicações

Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) é indicado para a redução da pressão intra-ocular (PIO) em pacientes com glaucoma de ângulo aberto e hipertensão ocular.

Contra-indicações de Xalacom

Pacientes com distúrbio da reatividade da via aérea, incluindo asma brônquica ou histórico de asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave. Pacientes com bradicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, insuficiência cardíaca sintomática, choque cardiogênico. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do produto. As contra-indicações acima descritas são baseadas nos componentes individuais e não são únicas para Xalacom (latanoprost e maleato de timolol).

Advertências

Gerais
Xalacom* (latanoprosta, maleato de timolol) contém cloreto de benzalcônio, que pode ser
absorvido pelas lentes de contato (vide ?Posologia?).
A latanoprosta
A latanoprosta pode gradualmente aumentar o pigmento castanho da íris. A alteração da cor
do olho é devido ao conteúdo aumentado de melanina no melanócito estromal da íris, ao
invés do aumento do número de melanócitos. Tipicamente, a pigmentação castanha ao
redor da pupila se difunde concentricamente em direção à periferia da íris e toda a íris, ou
parte dela, pode ficar mais acastanhada. A alteração na cor da íris é leve na maioria dos
casos e pode não ser clinicamente detectada. O aumento na pigmentação da íris em um ou
ambos os olhos foi documentado predominantemente em paciente que tem íris de cores
mistas que contenham a cor castanha como base. Nevos e lentigens da íris não foram
afetados pelo tratamento. Não se observou acúmulo de pigmento na malha trabecular ou em
outras partes da câmara anterior em estudos clínicos.
Em um estudo clínico destinado a avaliar a pigmentação da íris por mais de cinco anos, não
houve evidências de conseqüências adversas devido ao aumento de pigmentação, mesmo
quando a administração da latanoprosta continuou. Esses resultados são consistentes com
experiência clínica pós-comercialização desde 1996. Além disso, redução da PIO foi similar
em pacientes independente do aumento da pigmentação da íris. Portanto, o tratamento com
latanoprosta pode continuar em pacientes que desenvolveram aumento da pigmentação da
íris. Esses pacientes devem ser examinados regularmente e, dependendo da situação
clínica, o tratamento pode ser interrompido.
O início do aumento da pigmentação da íris ocorre tipicamente dentro do primeiro ano de
tratamento, raramente durante o segundo ou terceiro ano e não foi observado após o quarto
ano de tratamento. A taxa de progressão da pigmentação da íris diminui com o tempo e é
estável por cinco anos. Os efeitos do aumento da pigmentação além dos cinco anos não
foram avaliados. Durante os estudos clínicos, aumento no pigmento castanho da íris não foi
observado após descontinuação do tratamento, mas a alteração da cor resultante pode ser
permanente.
Antes do tratamento ser instituído, os pacientes devem ser informados quanto à
possibilidade de alteração na coloração dos olhos.
O escurecimento da pele da pálpebra, que pode ser reversível, foi relatado com o uso de
latanoprosta.
A latanoprosta pode gradualmente alterar os cílios e a lanugem da pálpebra no olho tratado;
essas alterações incluem aumento do comprimento, grossura, pigmentação e número de
cílios ou lanugem e crescimento irregular dos cílios. Alterações dos cílios são reversíveis
após a descontinuação do tratamento.
O potencial para heterocromia existe para pacientes recebendo tratamento unilateral.
Durante o tratamento com latanoprosta foi relatada a ocorrência de edema macular,
incluindo edema macular cistóide. Esses relatos ocorreram, principalmente em pacientes
afácicos, pseudofácicos com ruptura da cápsula posterior do cristalino, ou em pacientes com
fatores de risco conhecidos para edema macular. A latanoprosta deve ser utilizada com
cautela nesses pacientes.
Não há experiência documentada com latanoprosta-timolol em glaucoma inflamatório,
neovascular, crônico de ângulo fechado ou glaucoma congênito, glaucoma de ângulo aberto
de pacientes pseudofácicos e em glaucoma pigmentar. Portanto, recomenda-se que
Xalacom* seja utilizado com cuidado nessas condições até que se disponha de maiores
dados nesse aspecto.
O maleato de timolol
As mesmas reações adversas observadas com a administração sistêmica de agentes
bloqueadores beta-adrenérgicos podem ocorrer com a administração tópica. Pacientes com
histórico de distúrbios cardíacos graves devem ser cuidadosamente monitorados para sinais
de insuficiência cardíaca. As seguintes reações cardíacas e respiratórias podem ocorrer
após aplicação tópica de maleato de timolol:
? agravamento da angina de Prinzmetal
? agravamento de distúrbios circulatórios periférico e central
? hipotensão
? insuficiência cardíaca resultando em morte
? reações respiratórias graves, incluindo broncospasmo fatal em pacientes com asma
? bradicardia
Uma retirada gradual dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos antes da cirurgia
principal deve ser considerada. Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos prejudica a
capacidade do coração de responder a estímulos reflexos mediados beta-adrenergicamente,
que podem aumentar o risco da anestesia geral em procedimentos cirúrgicos. Foram
relatadas hipotensão grave prolongada durante a anestesia e dificuldade de reiniciar e
manter a pulsação. Durante a cirurgia, os efeitos dos agentes bloqueadores betaadrenérgicos
podem ser revertidos por doses adequadas de agonistas adrenérgicos.
Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar os efeitos hipoglicêmicos de
agentes usados para tratar a diabete e podem mascarar sinais e sintomas de hipoglicemia.
Eles devem ser usados com cautela em pacientes com hipoglicemia espontânea ou diabete
(especialmente naqueles com diabete lábil) que estão recebendo insulina ou agentes
hipoglicêmicos orais.
Tratamento com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem mascarar certos sinas e
sintomas de hipertiroidismo. Retirada brusca do tratamento pode precipitar uma piora da
condição.
Pacientes tratados com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos com histórico de atopia ou
reações anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos quando
em contato com os mesmos repetidamente. Esses pacientes podem não responder a doses
usuais de adrenalina utilizadas para tratar reações anafiláticas.
Foi raramente relatado aumento de fraqueza muscular em alguns pacientes com miastenia
grave ou sintomas de miastenia com maleato de timolol (por ex.: diplopia, ptose, fraqueza
generalizada).
Foi relatado descolamento de coróide após procedimentos de filtração com a administração
de agentes hipotensivos oculares.

Uso na gravidez de Xalacom

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Xalacom* deve ser
usado durante a gravidez somente se o benefício previsto justificar o risco potencial para o
feto (vide ?Dados de Segurança Pré-Clínicos ? A latanoprosta e O maleato de timolol?).
Xalacom* é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
Uso durante a Lactação
A latanoprosta e seus metabólitos podem passar para o leite materno. O maleato de timolol
foi detectado no leite humano após administração oral e oftálmica do fármaco. Por causa do
potencial para reações adversas graves em lactentes, uma decisão deve ser tomada em
relação a descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com o fármaco,
levando em consideração a importância do fármaco para a mãe.

Interações medicamentosas de Xalacom

Estudos específicos de interação medicamentosa não foram realizados com Xalacom*
(latanoprosta, maleato de timolol).
O efeito sobre a pressão intra-ocular ou os efeitos conhecidos dos beta-bloqueadores
sistêmicos podem ser potencializados quando Xalacom* é administrado a pacientes que já
estão recebendo um agente bloqueador beta-adrenérgico oral e o uso de dois ou mais
agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado.
Houve relatos de elevações paradoxais na PIO após administrações oftálmicas
concomitantes de duas prostaglandinas análogas. Portanto, o uso de duas ou mais
prostaglandinas, análogas ou derivadas não é recomendado.
Relatou-se ocasionalmente midríase quando se administrou timolol e adrenalina.
Há um potencial para efeitos aditivos que resultam em hipotensão sistêmica e/ou bradicardia
marcada quando maleato de timolol é administrado concomitantemente a:
? bloqueadores do canal de cálcio
? fármacos depletores de catecolaminas ou agentes bloqueadores beta-adrenérgicos
? antiarrítmicos (incluindo amiodarona e quinidina)
? glicosídeos digitálicos
? parassimpatomiméticos
? narcóticos
? inibidores da monoaminoxidase
A ação hipertensiva devido à interrupção repentina do tratamento com clonidina pode ser
potencializada quando se está usando um beta-bloqueador.
Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar o efeito hipoglicemiante de
agentes antidiabéticos (vide ?Advertências e Precauções ? O maleato de timolol?).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Xalacom

Nenhum evento adverso específico para Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) foi observado nos estudos clínicos. Os eventos adversos foram limitados àqueles já relatados para o latanoprost e timolol. Baseando-se na evidência de fotografias consecutivas, o aumento da pigmentação da íris foi observada em 16-20% de todos os pacientes tratados com Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) por até um ano. Este efeito foi observado mais freqüentemente em pacientes com íris de cores mistas, por exemplo, verde-acastanhada ou amarelo-acastanhada e azul/cinza-acastanhada. Em pacientes com olhos homogeneamente azuis, cinzas, verdes ou castanhos, esta alteração foi observada apenas raramente. Escurecimento, alongamento e espessamento dos cílios foram observados em 37,4% dos pacientes. Os efeitos indesejáveis mais freqüentes nos estudos clínicos foram: Irritação ocular incluindo dor aguda, ardência e prurido (12,4%), hiperemia (7,4%), distúrbios da córnea (3,0%), conjuntivite (3,0%), blefarite (2,5%), dor ocular (2,3%), cefaléia (2,3%) e erupções cutâneas (1,3%). Eventos adversos adicionais foram observados com cada um dos componentes e podem ser potenciais para Xalacom (latanoprost e maleato de timolol): Latanoprost: Ocular: sensação de corpo estranho-, erupções epiteliais puntiformes, edema macular/edema macular cistóide, irite/uveíte, edema da córnea e erosões. Respiratório: asma, exacerbação da asma e dispnéia. Pele: escurecimento da pálpebra. Timolol:
Órgãos dos sentidos: sinais e sintomas de irritação ocular, ceratite, sensibilidade da córnea diminuída e olhos secos, distúrbios visuais incluindo alterações refrativas (devido à descontinuação da terapia miótica em alguns casos), diplopia, ptose, descolamento coroidal (seguido de cirurgia de filtração), tinido. Cardiovascular: bradicardia, arritmia, hipotensão, síncope, bloqueio cardíaco, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, palpitação, parada cardíaca, edema, claudicação, fenômeno de Raynaud, mãos e pés frios. Respiratório: broncoespasmo (predominantemente em pacientes com doença broncoespástica pré-existente), insuficiência respiratória, dispnéia, tosse. Geral: astenia, fadiga, dor torácica. Pele: alopécia, erupção cutânea psoriasiforme ou agravamento de psoríase. Hipersensibilidade: sintomas de reações alérgicas incluindo angioedema, urticária, erupções cutâneas localizadas ou generalizadas. Sistema nervoso: vertigem, depressão, insônia, pesadelos, perda de memória, aumento dos sinais e sintomas de miastenia gravis, parestesia. Digestivo: náusea, diarréia, dispepsia, boca seca. Urogenital: libido diminuída, doença de Peyronie. Imunológico: lúpus eritematoso sistêmico.

Xalacom – Posologia

Dose recomendada para adultos (incluindo idosos): A dose recomendada é uma gota de Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) no(s) olho(s) afetado(s), uma vez ao dia. Se uma dose for esquecida, o tratamento deve continuar normalmente com a próxima dose. Administração: Se outros medicamentos oftálmicos tópicos são utilizados, esses devem ser administrados com um intervalo de pelo menos 5 minutos. Cuidados especiais para armazenamento: Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) deve ser conservado sob refrigeração (+2 a 8° C), ao abrigo da luz. Após a abertura do frasco, o produto pode ser conservado à temperatura ambiente (no máximo 25° C) e deve ser utilizado dentro de 10 semanas.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação:
Xalacom* (latanoprosta, maleato de timolol) contém duas substâncias ativas: latanoprosta e
maleato de timolol. Esses dois componentes diminuem a pressão intra-ocular (PIO) elevada
por diferentes mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIO
maior do que a proporcionada pelas duas substâncias administradas isoladamente.
A latanoprosta:
A latanoprosta é uma análoga da prostaglandina F2a, uma agonista seletiva do receptor
prostanóide FP, que reduz a pressão intra-ocular aumentando a drenagem do humor
aquoso, principalmente através da via uveoescleral e também da malha trabecular.
Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção
de humor aquoso, sobre a barreira hemato-humoral aquosa ou sobre a circulação
sangüínea intra-ocular. A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no
segmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante o tratamento a curto prazo.
Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema
cardiovascular e respiratório com doses clínicas de latanoprosta.
O maleato de timolol:
O maleato de timolol é um agente bloqueador do receptor beta-1 e beta-2 adrenérgicos
(não-seletivo) que não apresenta significativa atividade simpatomimética intrínseca,
depressora miocárdica direta ou atividade anestésica local (estabilizadora de membrana).
Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos reduzem o rendimento cardíaco em
ambos os indivíduos saudáveis e pacientes com doenças cardíacas. Os pacientes com
insuficiência da função miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos
podem inibir o efeito estimulatório do sistema nervoso simpático necessário para manter a
função cardíaca adequada.
Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos nos brônquios e bronquíolos resultaram
em aumento da resistência das vias aéreas da atividade parassimpática sem contraposição.
Este efeito nos pacientes com asma ou outras condições broncospásticas é potencialmente
perigoso (vide ?Contra-indicações? e ?Advertências e Precauções ? O maleato de timolol?).
A solução oftálmica de maleato de timolol, quando aplicado topicamente sobre o olho, tem a
ação de reduzir a pressão intra-ocular elevada e normal, se acompanhado ou não por
glaucoma. Pressão intra-ocular elevada é o principal fator de risco na patogênese de perda
do campo visual do glaucomatoso. Quanto maior o nível de pressão intra-ocular, maior
probabilidade de perda do campo visual do glaucomatoso e danos no nervo óptico.
O mecanismo preciso da ação hipotensiva ocular do maleato de timolol não está totalmente
estabelecido até o momento. Estudos de tonografia e fluorofotometria em homens sugerem
que sua ação predominante pode estar relacionada à redução da formação aquosa.
Contudo, em alguns estudos, um aumento leve no escoamento do humor aquoso foi
observado.
Efeitos Clínicos:
Em estudos de dose, a latanoprosta-maleato de timolol produziu uma redução significativa
maior em média diurna de PIO comparado a latanoprosta e maleato de timolol administrado
uma vez ao dia como monoterapia. Em dois estudos controlados, de 6 meses duplomascarados
o efeito da redução da PIO da latanoprosta-maleato de timolol foi comparado
com monoterapia de latanoprosta e maleato de timolol em pacientes com PIO de pelo
menos 25 mmHg ou mais. Após 2 a 4 semanas de tratamento com maleato de timolol
(diminuição média na PIO de 5 mmHg, a partir da inclusão do paciente no estudo), reduções
adicionais em média diurna de PIO de 3,1; 2,0 e 0,6 mmHg foram observados após 6 meses
de tratamento com latanoprosta-maleato de timolol e latanoprosta e maleato de timolol (duas
vezes ao dia), respectivamente. Os efeitos da redução da PIO de latanoprosta-maleato de
timolol foi mantido em um período de extensão aberta de 6 meses, destes estudos.
O início da ação de latanoprosta-maleato de timolol ocorre dentro de 1 hora e o efeito
máximo ocorre dentro de 6 a 8 horas. O efeito adequado da redução de PIO foi observado
estar presente até 24 horas após dose depois de tratamentos múltiplos.
Propriedades Farmacocinéticas
A latanoprosta-maleato de timolol (Xalacom*):
Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a latanoprosta e o timolol, embora
houvesse uma tendência para o aumento em aproximadamente 2 vezes as concentrações
do ácido de latanoprosta no humor aquoso de 1 a 4 horas após a administração de
Xalacom* quando comparado com a monoterapia.
A latanoprosta:
Absorção: a latanoprosta é absorvida pela córnea onde o pró-fármaco do éster isopropílico é
hidrolisado a forma ácida e torna-se biologicamente ativo. Estudos em humanos indicam
que a concentração máxima no humor aquoso, é alcançada cerca de 2 horas após
administração tópica.
Distribuição: o volume de distribuição em humanos é 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido de
latanoprosta pode ser medido no humor aquoso durante as primeiras quatro horas após
administração tópica e no plasma somente durante a primeira hora.
Metabolismo: a latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é hidrolisado por
estearases presentes na córnea ao ácido biologicamente ativo. O ácido ativo de
latanoprosta alcança a circulação sistêmica e é principalmente metabolizado pelo fígado
para os metabólitos 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor via ß-oxidação dos ácidos graxos.
Excreção: a eliminação do ácido de latanoprosta do plasma humano é rápida (t1/2 = 17 min)
após administração intravenosa e tópica. O clearance sistêmico é de aproximadamente 7
mL/min/kg. Após ß-oxidação hepática, os metabólitos são eliminados principalmente por via
renal. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina após
administração tópica e intravenosa, respectivamente.
O maleato de timolol
A concentração máxima do maleato de timolol no humor aquoso é alcançada em cerca de 1
hora após a administração tópica do colírio. Uma parte dessa dose é absorvida
sistemicamente e se obtém uma concentração plasmática máxima de 1 ng/mL em 10-20
minutos após a aplicação de uma gota do colírio em cada olho, uma vez ao dia (300
mcg/dia). A meia-vida do maleato de timolol no plasma é de cerca de 6 horas. O maleato de
timolol é extensivamente metabolizado no fígado. Os metabólitos são excretados na urina
juntamente com o maleato de timolol inalterado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
O perfil de segurança sistêmico e ocular dos componentes individuais é bem estabelecido.
Não foi observado efeito adverso sistêmico ou ocular em coelhos tratados topicamente com
a combinação fixa ou com a administração concomitante de soluções oftálmicas de
latanoprosta e timolol. Os estudos farmacológicos de segurança, de genotoxicidade e de
carcinogenicidade de cada substância não demonstraram risco especial para os humanos. A
latanoprosta não afetou a cicatrização da ferida corneal do olho do coelho, enquanto que o
timolol inibiu o processo do olho do coelho e do macaco quando administrado com
freqüência maior que uma vez ao dia.
A latanoprosta:
Efeitos Sistêmicos/Oculares:
A toxicidade ocular assim como a sistêmica de latanoprosta foram investigadas em várias
espécies animais. Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada com uma margem de
segurança entre a dose clínica oftálmica e a toxicidade sistêmica de no mínimo 1.000 vezes.
Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de peso
corporal, administrada intravenosamente a macacos não anestesiados aumentaram a
freqüência respiratória, refletindo provavelmente uma broncoconstrição de curta duração.
Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500 mcg/kg
sem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos animais, a latanoprosta
não demonstrou propriedades sensibilizantes.
Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até 100 mcg/olho/dia em
coelhos ou macacos (a dose clínica é de aproximadamente 1,5 mcg/olho/dia). A
latanoprosta não produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível, sobre a circulação
sangüínea intra-ocular quando utilizada com doses clínicas e estudada em macacos.
Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6
mcg/olho/dia também mostrou induzir aumento de fissura palpebral. Este efeito é reversível
e ocorre nas doses acima do nível de dose clínica. O efeito não foi observado em humanos.
Carcinogenicidade:
Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos.
Mutagenicidade:
A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genética
em linfoma de camundongo e testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadas
aberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Foram observados efeitos
similares com prostaglandinas F2a, uma prostaglandina que ocorre naturalmente e indica
que este é um efeito de classe.
Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não-esquematizada in
vitro/in vivo em ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencial
mutagênico.
Alterações na fertilidade:
Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com
animais. No estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observado embriotoxicidade em
doses intravenosas (5, 50 e 250 mcg/kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a latanoprosta
induziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses iguais ou superiores a 5 mcg/kg/dia.
Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade embrio-fetal em coelhos
caracterizado pelo aumento de incidências de aborto e reabsorção tardia e peso fetal
reduzido quando administrado em doses intravenosas de aproximadamente 100 vezes a
dose humana.
Teratogenicidade:
Não foi detectado potencial teratogênico.
O maleato de timolol:
Carcinogenicidade:
Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado oralmente a ratos, houve um
aumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos
machos recebendo 300 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes a exposição sistêmica
após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Diferenças similares não foram
observadas em ratos recebendo doses orais equivalente a aproximadamente 14.000 vezes
a dose oftálmica humana máxima recomendada.
Em um estudo oral com camundongos vivos, houve um aumento estatisticamente
significativo na incidência de tumores pulmonares malignos e benignos, pólipos uterinos
benignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmeas na dose de 500
mg/kg/dia (aproximadamente 71.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica
humana máxima recomendada), mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia
(aproximadamente 700 ou 7.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica
humana máxima recomendada). Em um estudo subseqüente com camundongos fêmeas,
cujos exames pós-morte foram limitados ao útero e pulmões, um aumento estatisticamente
significativo na incidência de tumores pulmonares foi novamente observado com doses de
500 mg/kg/dia.
O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado com elevações de
prolactina sérica que ocorreram em camundongos fêmeas administrados com doses de 500
mg/kg/dia de maleato de timolol oral, mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Um aumento
na incidência de adenocarcinomas mamários em roedores foi associado com a
administração de vários outros agentes terapêuticos que elevam a prolactina sérica, mas
não foi estabelecida correlação entre níveis de prolactina sérica e tumores mamários em
humanos.
Mutagenicidade:
O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testados in vivo
(camundongo) no teste de micronúcleos e ensaios citogenéticos (doses de até 800 mg/kg) e
in vitro em ensaios de transformação de células neoplásicas (até 100 mcg/mL). Nos testes
de Ames, as concentrações mais altas de maleato de timolol empregados, 5.000 ou 10.000
mcg/placa, foram associadas a elevações estatisticamente significativas de revertentes
observados com cepas de testes TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas três
cepas remanescentes. No ensaio com a cepa de teste TA100, não foi observada uma
relação de resposta consistente com a dose e a taxa de testes para controlar os revertentes
não alcançou a taxa 2. A taxa igual a 2 é geralmente considerada o critério para um teste de
Ames positivo.
Alterações na fertilidade:
Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram efeitos adversos na
fertilidade de machos ou fêmeas nas doses de até 21.000 vezes a exposição sistêmica após
a dose oftálmica humana máxima recomendada.
Teratogenicidade:
Estudos de teratogenicidade com maleato de timolol em camundongos, ratos e coelhos com
doses orais de até 50 mg/kg/dia (7.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a
dose oftálmica humana máxima recomendada) não demonstraram evidências de
malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observada com essa dose
em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de
1.000 mg/kg/dia (142.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmica
humana máxima recomendada) foram doses maternas tóxicas em camundongos e resultou
em um aumento do número de reabsorção fetal. Foi observado também aumento da
reabsorção fetal em coelhos nas doses de 14.000 vezes à exposição sistêmica após a dose
oftálmica humana máxima recomendada, neste caso, sem toxicidade materna aparente.

Modo de usar

Este produto deverá ser utilizado somente uma vez ao dia.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em Crianças e Adolescentes
A segurança e a eficácia de Xalacom* em crianças e adolescentes não foram estabelecidas

Armazenagem

Xalacom* deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz. Após
a abertura do frasco, o produto pode ser conservado em temperatura ambiente (até
25ºC) por até 10 semanas.

Xalacom – Informações

Xalacom contém duas substâncias ativas: latanoprost e maleato de timolol. Estes dois componentes diminuem a pressão intra-ocular (PIO) elevada por diferentes mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIO maior do que a proporcionada pelas duas substâncias administradas isoladamente. O latanoprost é um análogo da prostaglandina F2a, um agonista seletivo do receptor prostanóide, que reduz a pressão intra-ocular através do aumento do escoamento do humor aquoso. O principal mecanismo de ação é o aumento do fluxo de drenagem uveoescleral, embora algum aumento na facilidade de escoamento trabecular (diminuição na resistência do escoamento) tenha sido reportado no homem. Estudos clínicos mostraram que o latanoprost não tem efeito significativo sobre a produção de humor aquoso, sobre a barreira hemato-humoral aquosa ou sobre a circulação sangüínea intra-ocular. O tratamento crônico com latanoprost nos olhos de macacos submetidos à extração das lentes extracapsulares não afetou os vasos sangüíneos da retina, como determinado por angiografia marcada pela fluoresceína. O latanoprost não induziu extravasamento de fluoresceína no segmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante o tratamento a curto prazo. O timolol é um agente beta-1 e beta-2 bloqueador do receptor adrenérgico que não apresenta atividade significativa simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou estabilizadora de membrana. O timolol diminui a PIO pela diminuição da formação de humor aquoso no epitélio ciliar. O mecanismo de ação preciso não está claramente definido, mas a inibição da taxa aumentada da síntese de AMP cíclico causada pela estimulação beta-adrenérgica endógena é provável. O timolol não afeta significativamente a permeabilidade das proteínas plasmáticas na barreira hemato-humoral. Em coelhos, o timolol não apresentou efeito no fluxo sangüíneo ocular regional após tratamento crônico. O início da ação de Xalacom (latanoprost e maleato de timolol) ocorre dentro de uma hora e o efeito máximo ocorre dentro de seis a oito horas. O efeito adequado de redução da PIO mantém-se por até 24 horas pós-dose após múltiplas doses.