Bula do medicamento Uxalun

Laboratório

Sandoz

Apresentação de Uxalun

Pó liófilo para infusão intravenosa.

Uxalun ? 50 mg. Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 50 mg de oxaliplatina.

Uxalun ? 100 mg. Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 100 mg de oxaliplatina.

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de 50 mg contém:

oxaliplatina ………………………………………………………………………………………………….. 50,0 mg

lactose q.s.p. ………………………………………………………………………………………………. 500,0 mg

Cada frasco-ampola de 100 mg contém:

oxaliplatina ………………………………………………………………………………………………… 100,0 mg

lactose q.s.p. …………………………………………………………………………………………….. 1000,0 mg

Uxalun – Indicações

Uxalun ? (oxaliplatina) é indicado no tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. Uxalun ? (oxaliplatina) pode também ser administrada a pacientes que não toleram fluoropirimidinas.

Contra-indicações de Uxalun

Uxalun ? (oxaliplatina) é contraindicado nos seguintes casos:

– Pacientes com história de hipersensibilidade a derivados de platina;

– Pacientes que apresentam histórico de mielosupressão antes da primeira administração de oxaliplatina;

– Pacientes que apresentam neuropatia periférica sensitiva com problemas funcionais antes da primeira administração do oxaliplatina;

– Pacientes que estejam grávidas ou amamentando. Não existem dados clínicos consistentes sobre a segurança do uso da oxaliplatina em mulheres grávidas ou em período de amamentação. Como qualquer citostático, a oxaliplatina pode ter efeito tóxico para o feto e para o lactente e, portanto, está contraindicada durante a gravidez e a lactação.

Advertências

Uxalun ? (oxaliplatina) deve ser administrado somente em centros médicos especializados no uso de agentes antineoplásicos e sob supervisão de um médico capacitado, com experiência na utilização de quimioterapia antineoplásica.

A tolerabilidade neurológica à oxaliplatina deve ser monitorada cuidadosamente, especialmente quando Uxalun ? (oxaliplatina) for associada a outros medicamentos com toxicidade neurológica potencial.

A neuropatia periférica sensorial é caracterizada por disestesia e/ou parestesia das extremidades com ou sem câimbras, frequentemente desencadeada pelo frio. A duração destes sintomas, os quais usualmente regridem entre os intervalos de tratamento, aumenta com o número de ciclos de tratamento.

O aparecimento de um princípio de dor e/ou distúrbios funcionais são indicativos, dependendo da duração dos sintomas, da necessidade de ajustes de dose, ou mesmo da descontinuidade do tratamento.

Os distúrbios funcionais incluem dificuldades em realizar movimentos delicados e possível consequência da ocorrência de problemas sensoriais. Sinais e sintomas neurológicos aumentam, na maioria dos casos, quando o tratamento é descontinuado. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para doses cumulativas de aproximadamente 800 mg/m2 (i.e. 10 ciclos) é de 15% ou menos.

Se a parestesia persistir durante o intervalo de dois ciclos de tratamento ou se problemas funcionais estiverem presentes, é recomendada uma redução de 25% na dose (i.e. 100 mg/m2). Se estes sintomas ainda persistirem ou piorarem, é recomendada a descontinuação da administração da oxaliplatina.

A toxicidade gastrintestinal da oxaliplatina (náuseas e vômitos) justifica o uso de terapia profilática e/ou terapêutica com antieméticos.

Caso ocorra toxicidade hematológica (leucócitos
Pacientes com histórico de reações alérgicas aos compostos de platina devem ser monitorados. No caso de uma reação do tipo anafilática à oxaliplatina, a infusão deve ser imediatamente descontinuada e o tratamento apropriado deve ser iniciado. Uma nova administração de oxaliplatina é contraindicada nestes casos.

Gravidez: Os estudos realizados não fornecem informações sobre a segurança do uso da oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados clínicos, a oxaliplatina parece ser letal e/ou teratogênica ao feto humano nas doses terapêuticas recomendadas, e, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. A oxaliplatina somente deverá ser considerada após uma rigorosa avaliação do paciente e o do risco para o feto.

Lactação: A excreção da oxaliplatina no leite materno não foi estudada. Portanto, a amamentação é contraindicada durante a terapia com oxaliplatina.

Dados de segurança pré-clínicos:

Os órgãos alvo identificados em estudos pré-clínicos (conduzidos em camundongos, ratos, cães e/ou macacos) com a administração de doses únicas ou múltiplas de Uxalun ? (oxaliplatina), incluíram a medula óssea, o sistema gastrintestinal, o fígado, o sistema nervoso e o coração. A toxicidade do Uxalun ? (oxaliplatina), observada nos órgãos alvos de animais, é consistente com a toxicidade produzida por outras drogas contendo platina e danificadoras de DNA e drogas citotóxicas usadas no tratamento de cânceres humanos, com exceção dos efeitos produzidos no coração.

Os eventos cardíacos foram observados somente em cães e incluem a ocorrência de distúrbios eletrofisiológicos como fibrilação ventricular letal. A ocorrência de cardiotoxicidade é considerada específica do cão, não somente porque isso foi observado somente em cães, mas também porque doses similares àquelas que produziram cardiotoxicidade letal em cães (150 mg/m2) foram bem toleradas em humanos.

Mutagenicidade, carcinogenicidade:

A oxaliplatina foi mutagênica e clastogênica em sistemas de testes com mamíferos e produziu toxicidade embrio-fetal em ratos. A oxaliplatina é considerada um carcinógeno provável, embora estudos carcinogênicos não tenham sido realizados.

Interações medicamentosas de Uxalun

Devido à incompatibilidade com cloreto de sódio e com soluções básicas (em particular a 5-fluoruracila e o trometanol), a oxaliplatina não deve ser misturada com estas substâncias ou administrada pela mesma via venosa. Deve-se evitar o uso de materiais de administração intravenosa contendo alumínio.

Não se observa in vitro deslocamento da oxaliplatina de suas ligações proteicas por ação das seguintes substâncias: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio. Foi constatada sinergia in vivo com a 5-fluorouracila, tanto no homem como em animais de laboratório.

Os efeitos da oxaliplatina na farmacocinética da fluoruracila (na presença do ácido folínico) são incosistentes. Enquanto uma infusão de oxaliplatina 85 mg/m2 por duas horas não afeta os parâmetros farmacocinéticos de fluoruracila, outro estudo descreveu aumento significativo dos níveis plasmáticos de fluoruracila quando oxaliplatina 130 mg/m2 foi adicionada no regime. Um terceiro estudo relatou que o padrão de eliminação linear foi aumentado e a AUC de fluoruracila diminuiu (p = 0,05 para ambos os parâmetros), na presença de oxalipaltina. As propriedades farmacocinéticas da oxaliplatina não foram afetadas pelo fluoruracila.

Não foram relatadas interações farmacocinéticas entre oxaliplatina 85 ou 110 mg/m2 e irinotecano 150 a 250 mg/m2, durante a coadministração. De modo semelhante, a farmacocinética da oxaliplatina 85 mg/m2 e da topotecana 0,5 mg/m2 não foram afetadas quando estes agentes foram administradas em conjunto. Doses elevadas de raltitrexede ( 3 a 3,75 mg/m2) parecem não afetar as propriedades farmacocinéticas da oxalipaltina 130 mg/m2. Todavia, em outro estudo, o clearance de oxaliplatina pareceu aumentar e a meia-vida terminal diminuiu em aproximadamente 87% e 36%, respectivamente, durante a coadministração com raltitrexede.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Uxalun

Sistema hematopoiético: oxaliplatina é pouco hematotóxica. Quando em monoterapia, pode causar os seguintes efeitos indesejáveis: anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia, às vezes de graus 3 ou 4 (grau 4: neutrófilos


Sistema digestivo: administrada em monoterapia, oxaliplatina pode causar náuseas, vômitos e diarreia, às vezes graves. A associação com 5-fluorouracila aumenta claramente a frequência desses efeitos.

Aconselha-se o uso profilático e/ou terapêutico de um antiemético potente.

Sistema nervoso: observa-se com frequência neuropatias periféricas sensitivas, caracterizadas por parestesias das extremidades. Podem ser acompanhadas de cãibras, de disestesias da região perioral e laringe, podendo mesmo simular quadro clínico de espasmos de laringe sem substrato anatômico, reversível espontaneamente e sem sequelas. Tais manifestações são frequentemente provocadas ou agravadas por temperaturas baixas. As parestesias geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, mas podem tornar-se permanentes e provocar distúrbio funcional após dose acumulada, geralmente superior a 800 mg/m2 (6 ciclos). A neurotoxicidade regride ou desaparece em mais de 3/4 dos pacientes nos meses que se seguem à interrupção do tratamento. A ocorrência de parestesias espontaneamente reversíveis não requer adaptação da dose nos eventuais novos ciclos de tratamento. Entretanto, aconselha-se adaptar a posologia da oxaliplatina em função da duração e da gravidade dos sintomas neurológicos observados. Em caso de parestesias persistentes entre dois ciclos, de parestesias dolorosas e/ou de início de comprometimento funcional, recomenda-se reduzir em 25% a dose de oxaliplatina; caso a sintomatologia se mantenha ou se agrave, a despeito da redução da dose, aconselha-se interromper o tratamento. A critério médico, o tratamento poderá ser reiniciado na dose padrão ou com dose reduzida, após a regressão total ou parcial dos sintomas. Outros efeitos foram observados, em caráter excepcional: episódios de febre, erupção cutânea e mal-estar. Não se constatou ocorrência de alopecia ou toxicidade auditiva, renal, hepática ou cardíaca, por ocasião dos estudos clínicos.

Uxalun – Posologia

A dose recomendada de Uxalun ? (oxaliplatina) é de 130mg/m2, seja em monoterapia ou em associação com outro quimioterápico. Essa dose deve ser repetida a intervalos de três semanas, caso não ocorram sinais e sintomas de toxicidade importante. Uxalun ? (oxaliplatina) é geralmente administrado em infusão intravenosa de curta duração (duas a seis horas), diluído em 250 mL a 500mL de solução de glicose 5%.

A dosagem pode ser modificada em função da tolerabilidade, particularmente neurológica. Uxalun ? (oxaliplatina) deve ser sempre administrado antes das fluoropirimidinas, em caso de terapia combinada.

Superdosagem

Não se conhece antídoto específico para a oxaliplatina. Em casos de superdose, deve-se esperar uma exacerbação dos efeitos adversos. O monitoramento dos parâmetros hematológicos deve ser iniciado juntamente com o tratamento sintomático de outras manifestações de toxicidade.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2-diaminociclohexano (DACH) em posição trans. A oxaliplatina é um esteroisômero. Assim como os outros derivados de platina, a oxaliplatina atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam a formação de pontes inter e intrafilamentos, inibindo a síntese e a formação posterior de novas moléculas de DNA. A cinética de ligação da oxaliplatina com o DNA é rápida, ocorrendo no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos uma hora após a administração. A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das proteínas celulares. A oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina.

Farmacocinética

O pico plasmático de platina total é de 5,1 ± 0,8 ?g e a área sob a curva de 1 a 48 horas é de 189 ± 45 ?g/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração. A eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada é eliminada na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias). Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal, pois apenas a depuração da platina ultrafiltrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo, portanto, aumento da toxicidade. A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta: no 22° dia o nível de platina intra-eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima, sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de tratamento, observou-se que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária. Em animais de laboratório, a oxaliplatina demonstra o perfil de toxicidade geral característica dos complexos da platina.

Entretanto, nenhum órgão-alvo em particular foi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie de animal. Digno de nota é que a oxaliplatina não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da carboplatina.

Modo de usar

A reconstituição da solução de Uxalun ? (oxaliplatina) e a sua manipulação devem obedecer aos cuidados especiais preconizados para todos os medicamentos citotóxicos. Uxalun ? (oxaliplatina) deve ser reconstituído e diluído antes do uso. A preparação da solução deve ser feita por um especialista treinado, em condições que garantam a proteção do ambiente bem como o manuseio pessoal de fármacos.

A reconstituição da solução deve ser realizada somente com água para injetáveis ou solução de glicose a 5%:

– Uxalun ? (oxaliplatina) 50mg: adicionar ao produto liofilizado 10 mL a 20 mL de solvente para obter uma concentração final de 5,0mg/mL a 2,5 mg/mL de oxaliplatina, respectivamente;

– Uxalun ? (oxaliplatina) 100mg: adicionar ao produto liofilizado 20 mL a 40 mL de solvente para obter uma concentração final de 5,0mg/mL a 2,5 mg/mL de oxaliplatina, respectivamente;

As soluções reconstituídas podem ser conservadas no frasco original por 48 horas no frasco original em uma temperatura controlada (temperatura entre 2° a 8°C). Para infusão do produto, as soluções reconstituídas devem ser subsequentemente diluídas em 250 mL ou 500 mL de solução de glicose 5 %.

Essas novas soluções podem ser estocadas por 24 horas em temperatura inferior a 25°C. A inutilização das sobras do medicamento e de todo o material que entre em contato com o mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para o tratamento de resíduos citotóxicos.

Recomendações especiais

Qualquer solução reconstituída mostrando evidência de precipitação não deve ser usada e deve ser descartada seguindo os procedimentos descritos para o descarte de resíduos citotóxicos.

Caso o concentrado de oxaliplatina ou a solução reconstituída para infusão entrem em contato com a pele ou com membranas mucosas, deve-se lavar e enxaguar a região atingida imediatamente com água corrente em abundância.

Uxalun ? (oxaliplatina) não deve ser usado em associação com drogas, soluções alcalinas ou cloretos, incluindo cloreto de sódio, em qualquer concentração.

Uxalun ? (oxaliplatina) não deve ser misturado com outros medicamentos.

Uxalun ? (oxaliplatina) pode ser degradado, caso entre em contato com alumínio.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Pacientes idosos: os estudos realizados com oxaliplatina em pacientes idosos não encontraram diferença entre os efeitos da droga em pacientes idosos, quando em comparação com pacientes jovens.

Uso em Crianças: até o dado momento, a eficácia e segurança do uso de oxaliplatina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Gravidez e lactação: não existem dados disponíveis sobre a segurança do uso de oxaliplatina em mulheres grávidas ou em período de amamentação. Como qualquer citostático, oxaliplatina pode ter efeito tóxico para o feto e para o lactente, e, portanto está contraindicada durante a gravidez e a lactação.

Armazenagem

Conservar este medicamento em sua embalagem original até o uso. Conservar em temperatura inferior a 25°C. Proteger da luz.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

?Para sua segurança, não descarte a bula e o cartucho até o uso total deste medicamento?.

Lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

Reg. M.S.: 1.0047.0418

Farm. Resp.: Luciana A. Perez Bonilha

CRF-PR nº 16.006

TM = Marca depositada em nome de Novartis AG, Basiléia, Suíça

Fabricado por:

Sandoz S.A.

Rua Crámer 4130

Buenos Aires – Argentina

Uma empresa do grupo Novartis.

Importado por:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.

Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87, Cambé-PR

CNPJ: 61.286.647/0001-16 – Indústria Brasileira

Data da bula

26/08/2013