Bula do medicamento Paxel

Laboratório

Cristália

Referência

Paclitaxel

Apresentação de Paxel

Paxel é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola de 5ml. Cada frasco-ampola contém 30 mg de Paclitaxel.

Paxel – Indicações

Paxel é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário, após falha da quimioterapia de primeira linha ou subsequente.

Contra-indicações de Paxel

Paxel é contra-indicado a pacientes com história de hipersensibilidade ao Paclitaxel, ao cremophor, ou ao álcool etílico.

Paclitaxel não deve ser administrado em pacientes com neutropenia basal

Advertências

Paxel deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. A conduta apropriada em casos de complicações só é possível perante um diagnóstico adequado e perante a disponibilidade imediata de recursos para o tratamento das mesmas.

Os pacientes devem ser tratados previamente com corticosteróides (tal como Dexametasona), Difenidramina e antagonistas H2 (tais como Cimetidina e Ranitidina) antes do tratamento com Paxel.

Reações de Hipersensibilidade Grave:

Caracterizadas principalmente por dispnéia, rubor, dor no peito e taquicardia, ocorrem em aproximadamente 2% dos pacientes tratados com Paxel.

Em caso de reação de hipersensibilidade severa, a infusão de Paxel deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve ser submetido a novas infusões. Reações de hipersensibilidade menores tais como rubor, erupções cutâneas, etc, não requerem a interrupção da terapia.

Mielodepressão:

A depressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é a principal toxicidade dose-limitante. A monitorização frequente do hemograma deve ser instituída durante o tratamento com este produto.

Paxel não deve ser administrado a pacientes com contagem basal de neutrófilos
Em caso de neutropenia grave (
Anormalidades Graves de Condução Cardíaca:

Raramente documentadas durante a terapia com Paclitaxel. Se o paciente desenvolver anormalidade de condução durante a administração de Paxel, deve-se instituir terapia apropriada e realizar monitoramento eletrocardiográfico contínuo durante terapia subsequente com Paxel.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade:

O potencial carcinogênico do produto não foi estudado. Demonstra-se que Paclitaxel é mutagênico “in vitro” e “in vivo” com mamíferos. Ocorreu redução de fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos recebendo Paclitaxel. O produto mostra ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos recebendo a droga durante a organogênese.

Cardiovascular:

Foram relatados casos de hipotensão e bradicardia durante a administração de Paxel, mas estes geralmente não requerem tratamento. Recomenda-se o monitoramento frequente dos sinais vitais, particularmente durante a primeira hora de infusão. O monitoramento eletrocardiográfico contínuo não é necessário, exceto para os pacientes com distúrbios sérios da condução.

Sistema Nervoso:

Embora a ocorrência de neuropatia periférica seja frequente, o aparecimento de sintomatologia grave é incomun. Nestes casos, recomenda-se uma redução da dose de 20% nos ciclos subsequentes de Paxel.

Hepático:

Não há evidências de que a toxicidade do Paclitaxel seja maior em pacientes com função hepática ligeiramente anormal, porém não existem dados para pacientes com colestase basal grave.

Uso na gravidez de Paxel

O Paxel pode causar danos fetais quando administrado a gestantes. O fármaco mostrou ser embrio e fetotóxico entre ratos e coelhos, além de diminuir a fertilidade entre ratos. Não existem estudos em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com o Paclitaxel.

Se o Paxel for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a mesma deve ser informada sobre o potencial de dano ao feto. Não se sabe se o Paclitaxel é excretado no leite humano. Recomenda-se descontinuar a amamentação enquanto durar a terapia com Paxel.

Interações medicamentosas de Paxel

Em estudo utilizando Paxel e Cisplatina administrados em infusões sequenciais a mielodepressão foi mais acentuada quando o Paxel foi administrado após a Cisplatina do que a sequência inversa (Cisplatina após o Paclitaxel).

Dados farmacocinéticos destes pacientes demonstraram uma diminuição do “clearance” do Paclitaxel em aproximadamente 33% quando o mesmo foi administrado após a Cisplatina.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Paxel

Nos estudos realizados ocorreram reações de hipersensibilidade em 19% dos ciclos administrados. Reações graves ocorreram em 2% dos pacientes, mesmo tendo recebido medicação prévia, com necessidade de intervenção terapêutica e/ou descontinuação de infusão de Paclitaxel durante o primeiro ou o segundo ciclo do tratamento. Sintomas graves ocorreram normalmente dentro da primeira hora de infusão. As manifestações mais frequentes foram dispnéia e hipotensão, com necessidade de tratamento e dores no peito. Em três casos, a interrupção da infusão foi a única medida necessária. Broncodilatadores (albuterol ou teofilina), epinefrina, anti-histamínicos e corticosteróides foram usados como agentes únicos ou associados no tratamento de alguns pacientes. Destes pacientes (70%) toleraram a terapia com Paclitaxel posteriormente. Além destes, 39% dos pacientes tiveram manifestações menores, sendo as mais frequentes: rubor (32%), erupções (9%) e dispnéia (9%). A proporção de pacientes que desenvolveram uma reação primária diminui de 25% durante o primeiro ciclo para 10% durante o segundo ciclo e para menos que 5% após o mesmo. Nos casos de reações menores não houve necessidade da interrupção do tratamento, nem impedimento da conclusão do mesmo.

CARDIOVASCULAR:

Observou-se hipotensão em 25% dos pacientes e bradicardia em 12%. A maior parte (10%) dos episódios de bradicardia ocorreu durante a infusão e nenhum destes episódios necessitou de tratamento específico. Entre os episódios de hipotensão, 23% apresentaram a reação durante a infusão. A bradicardia e a hipotensão geralmente não ocorrem durante o mesmo ciclo.

A maioria dos episódios foi assintomática e não necessitou de tratamento, exceto em 2 casos de hipotensão associada a reações de hipersensibilidade graves. Seis eventos cardiovasculares graves, aproximadamente 1,5% dos pacientes, possivelmente relacionados com a administração do produto, foram identificados durante o estudo realizado com o Paclitaxel. Cerca de 0,1% dos pacientes apresentaram arritmias, taquicardia ventricular assintomática, bigeminismo, dois episódios de síncope e foram relatados 2 casos de bloqueio átrio-ventricular total, necessitando de implantação de marca-passo. Não ficou totalmente definido em todos os casos se os eventos foram causados pela infusão de Paxel.

Durante o estudo, constatou-se ECG anormal em 30% dos pacientes. Alterações no ECG foram observadas em 19% dos pacientes que possuíam, por ocasião do início do estudo, o traçado normal, comparados a 57% que já tinham ECG basal normal e desenvolveram distúrbios da repolarização não específica (29%), taquicardia sinusal (19%) e batimentos precoces (7%). A relação entre a administração de Paxel e as alterações do ECG não está definida, visto que não houve monitorização dos grupos controle. De 30% dos pacientes que apresentaram alterações no ECG, somente 2% necessitaram de intervenção terapêutica.

NEUROLÓGICAS:

A neuropatia periférica foi relatada em 62% do total de pacientes, com ocorrência mais frequentemente de parestesia leve. Sintomas neurológicos graves foram constatados em 4% do total de pacientes. A neuropatia periférica foi dose – dependente em 42% dos pacientes que receberam as doses recomendadas e em 69% dos que receberam doses maiores. A gravidade dos sintomas é também aumentada com a dose, sendo que não houve sintomas graves nos pacientes recebendo doses recomendadas contra 6% de ocorrência, nos pacientes recebendo doses maiores. Sintomas neurológicos surgiram em 31% dos pacientes que receberam Paxel nas doses recomendadas e em 49% dos que receberam doses maiores após o primeiro ciclo, tendendo a piorar com o aumento da exposição ao produto. A incidência de sintomas neurológicos foi comparável nos subgrupos de pacientes previamente tratados com Cisplatina (57%). A neuropatia periférica raramente levou à descontinuação do tratamento com Paxel (2%). Sintomas sensoriais melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do medicamento. Neuropatias preexistentes resultantes de terapias anteriores não são contra-indicações à terapia com Paxel.

Além da neuropatia periférica, a única manifestação neurológica grave foi um caso de ataque epiléptico tipo grande mal, durante a infusão do produto, que reapareceu com uma nova administração de Paxel.

ARTRALGIA / MIALGIA:

Artralgia/Mialgia foram relatadas em 55% dos pacientes, normalmente manifestando-se como dores nas articulações maiores dos braços e pernas. Os sintomas foram normalmente transitórios ocorrendo 2 ou 3 dias após a administração de Paclitaxel e desaparecendo em poucos dias. A incidência e a gravidade da artralgia/mialgia foi claramente dose – dependente e mais frequente em pacientes recebendo G-CSF.

GASTRINTESTINAL:

Náuseas e vômitos, diarréia e mucosite.

HEPÁTICAS:

Testes de alteração da função hepática mostraram relação com a dose empregada de Paxel.

A análise isolada dos pacientes com função basal normal mostrou que 8% dos pacientes apresentaram aumento dos níveis de bilirrubina, 23% registraram aumento de fosfatase alcalina, 16% de AST (TGO) e 33% de ALT (TGP).

Parece que há uma relação dose – dependente em todos os casos; exceto para a TGP.

OUTROS EVENTOS CLÍNICOS:

A alopecia foi observada em quase todos os pacientes. Efeitos colaterais gastrintestinais foram relatados, tais como náuseas (53%), vômitos (43%), diarréia e mucosite (39%). Estas manifestações foram normalmente leves a moderadas, nas doses recomendadas.

Paxel – Posologia

Não se recomenda o contato do concentrado não diluído com materiais ou dispositivos de PVC usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di-2-etilexil-ftalato), que pode se desprender das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções de Paxel devem ser de preferência guardadas em frascos de vidro e/ou frascos e bolsas de materiais plásticos poliolefínicos (polietileno e polipropileno) e administradas através destes materiais plásticos. Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de Paxel a fim de prevenir reações de hipersensibilidade graves.

Esta pré-medicação corresponde à 20 mg de Dexametasona via oral administrados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do Paxel; 50mg de Difenidramina (ou seu equivalente) via IV, 30 a 60 minutos antes do Paxel e Cimetidina (300mg) ou Ranitidina (50mg) via IV, 30 a 60 minutos antes do Paxel.

Estudos apropriados de dose – resposta não estão finalizados. O Paxel em doses de 135 mg/m² administrados intravenosamente em 24 horas a cada 3 semanas, mostrou ser eficaz em pacientes com carcinoma metastático de ovário após falha da quimioterapia de primeira linha ou subsequente. Doses elevadas, com ou sem G-CSF, mostram respostas semelhantes à dose de 135 mg/m². Ciclos de tratamento com Paxel não devem ser repetidos até que a contagem de neutrófilos e de plaquetas seja de pelo menos 1500 células/m³ e 100.000 células/mm³, respectivamente.

Os pacientes que apresentaram neutropenia grave (neutrófilos Paxel, devem ter a dosagem reduzida em 20%, nos ciclos subsequentes. A incidência e a gravidade da neurotoxicidade e da toxicidade hematológica aumenta com a dose, principalmente acima de 90 mg/m².

PRECAUÇÕES QUANTO À PREPARAÇÃO E A ADMINISTRAÇÃO:

O Paclitaxel é uma droga citotóxica antineoplásica e, como outras substâncias potencialmente tóxicas, deve ser manuseada com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de Paxel entrar em contato com a pele, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver contato com membranas mucosas, deve-se enxaguar as mesmas com água.

PREPARAÇÃO DA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA:

Paxel concentrado para injeção deve ser diluído antes da infusão. O Paxel deve ser diluído em solução injetável de cloreto de sódio 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5%/meio fisiológica, ou em solução glicosada a 5% em solução de Ringer, de forma a se obter uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml. As soluções são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (até 25 graus Celsius) e em condições de iluminação ambiente.

Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes de sua administração, em relação à presença de material particulado e descoloração, sempre que a solução e a forma de acondicionamento permitirem. Na preparação para infusão, as soluções podem mostrar turbidez atribuída ao veículo da formulação.

Não foram observadas perdas significativas de potência após liberação simulada da solução através de dispositivos de administração IV acoplados a um filtro de 0,22 mícron em linha.

Dados mostram que os níveis do plastificante DEHF (di-2-etilexil-ftalato) que se desprender aumentam com o tempo e com a concentração quando as diluições são preparadas em frasco de PVC. Consequentemente, o uso de frascos plásticos e de dispositivos de administração feitos de PVC não são recomendados.

As soluções de Paxel devem ser preparadas e guardadas em frasco de vidro, polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham PVC, como os feitos de polietileno. Paxel deve ser administrado através de um filtro com uma membrana microporosa de não mais que 0,22 mícron, que incorpore tubos curtos revestidos de PVC por dentro e por fora e não resulte em liberação significativa de DEHP.

Superdosagem

Não existem antídotos conhecidos que possam ser utilizados em caso de superdosagem. As complicações primárias de uma superdosagem consistem em depressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite.

Características farmacológicas

O Paclitaxel pertence à classe dos medicamentos conhecidos como agentes antimicrotúbulos. Promove a reunião dos microtúbulos a partir dos dímeros da tubulina e estabiliza os microtúbulos ao prevenir despolimerização. Esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede microtubular que é essencial para a interfase vital e a função celular mitótica.

Após a administração intravenosa, o fármaco mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas.

O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e à eliminação da droga; a última fase deve-se em parte, a um efluxo relativamente lento de Paclitaxel do compartimento periférico.

Em pacientes tratados com doses de 135 – 175 mg/m² administradas em infusão de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 3,0 a 62,7 horas. O volume de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 l/m², indicando uma distribuição extravascular extensiva e/ou ligação do Paclitaxel aos tecidos. Não há evidências de acumulo de Paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento. Em média, 85% da droga se encontra ligada às proteínas séricas; a presença de Cimetidina, Ranitidina, Dexametasona ou Difenidramina, não altera a taxa de ligação protéica do Paclitaxel.

Os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose indicando um “clearance” não – renal extenso.

Demonstrou-se que os metabólitos hidroxilados isolados na bile são os principais metabólitos. O metabolismo hepático e o “clearance” biliar devem ser os principais mecanismos para a distribuição do Paclitaxel. O efeito da disfunção hepática ou renal sobre a distribuição do Paclitaxel não foi estudado.

O “clearance” do Paclitaxel não foi afetado por tratamento prévio com Cimetidina.

Paxel – Informações

Paxel contém Paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral. Paxel concentrado para injeção é uma solução não aquosa que deve ser diluída em fluído parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa.

O prazo de validade do produto é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem. Não utilize medicamento vencido. Os frascos-ampola de Paxel devem ser mantidos fechados e sob refrigeração, entre 2° e 8°C, na sua embalagem original.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

N.º do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide rótulo/cartucho

Reg. MS n.º 1.0298.0142

Farm. Resp.: Dr. Joaquim A. dos Reis – CRF-SP n.º 5061

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): 0800 701 19 18

Fabricado por:

OMEGA LABORATORIES LTD.

Paxel – Bula para o Paciente

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias malignas e manipulação apenas por pessoal treinado, o item informações ao paciente não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Data da bula

10/10/2011