Bula do medicamento N-acetilcisteína Injetavel

Referência

Fluimucil (Zambon)

Apresentação de N-acetilcisteína Injetavel

USO ADULTO E PEDIATRICO
Injetável e Tópico
Embalagem com 5 ampolas de 3 ml
Cada ampola contém:
N-acetilcisteína..300 mg
Veículo (EDTA, hidróxido de sódio, água bidestilada)..q.s.p. 3 ml

N-acetilcisteína Injetavel – Indicações

Fluimucil injetável é indicado quando se tem dificuldade para expectorar e há muita secreção
densa e viscosa, tais como: bronquite aguda, bronquite crônica, bronquite tabágica (bronquite
originária do cigarro), enfisema pulmonar, broncopneumonia (inflamação nos pulmões),
abscessos pulmonares (acúmulo de pús), atelectasias pulmonares (fechamento dos brônquios),
mucoviscidose (doença hereditária que produz muco espesso, também conhecida por fibrose
cística). Também é indicado como antídoto na intoxicação acidental ou voluntária por
paracetamol.

Contra-indicações de N-acetilcisteína Injetavel

Este medicamento é contra-indicado para pacientes com histórico de hipersensibilidade
conhecida a acetilcisteína e/ou demais componentes de sua formulação. Não deve ser
administrado à pacientes com úlcera gastroduodenal.

Advertências

Pacientes portadores de asma brônquica devem ser rigorosamente controlados durante o
tratamento; se ocorrer broncoespasmo, o tratamento deverá ser suspenso imediatamente.
A aplicação de acetilcisteína, especialmente por meio de aerossol, no início do tratamento é
capaz de fluidificar as secreções brônquicas, ao mesmo tempo em que aumenta o volume das
mesmas. Se o paciente não conseguir expectorar com eficiência, será necessário recorrer à
drenagem postural e à broncoaspiração, a fim de evitar a retenção das secreções.
Na administração por via aerossólica, como pode ocorrer em qualquer aplicação aerossólica e
independente do fármaco utilizado, em pacientes predispostos e/ou asmáticos é aconselhável
associar um broncodilatador, de modo a prevenir eventuais reações broncoespásticas.
Ao quebrar a ampola de Fluimucil, nota-se um odor sulfúreo, característico do princípio ativo.
Excepcionalmente, a solução de acetilcisteína, tanto conservada na ampola aberta ou no
nebulizador pode adquirir uma coloração rosada, fato este que não significa que a atividade ou a
tolerabilidade do preparo estejam comprometidas.
Como acetilcisteína pode reagir quimicamente com certos materiais (borracha, ferro, cobre), é
conveniente utilizar dispositivos nebulizadores feitos de vidro e plástico, lavando os mesmos com
água após o uso.

Uso na gravidez de N-acetilcisteína Injetavel

Categoria de risco B: Este medicamento não dever ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião dentista.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou lactantes. Contudo, o
uso só deverá ser indicado se os potenciais benefícios justificarem os riscos.
– Amamentação
Não se dispõe de dados em mulheres no período da amamentação, por isso não se recomenda
utilizar este medicamento durante a amamentação.

Interações medicamentosas de N-acetilcisteína Injetavel

Fluimucil usado durante a inalação, pode ser misturado com vasoconstritores (nafazolina,
cloridrato de fenoxazolina, oximetazolina, nitrofurazona, cloreto de benzalcônio, cloridrato de
efedrina e/ou broncodilatadores (salbutamol, aminofilina, brometo de ipratrópio, bromidrato de
fenoterol).
Interações de exames laboratoriais: foi relatada diminuição no tempo da protrombina em
pacientes saudáveis que receberam acetilcisteína por via intravenosa (25). A acetilcisteína
diminuiu o tempo do turnover dos eritrócitos em pacientes com deficiência hereditária da
glutationa (26).
Interações com alimentos: por ser de uso injetável, ou tópico para inalação não há interferência
entre o medicamento e alimentos.

Reações adversas / Efeitos colaterais de N-acetilcisteína Injetavel

Quando a acetilcisteína é administrada através de nebulização pode ocorrer irritação da
garganta, rinorréia (33), estomatite, náusea (23), vômito (23), hipertensão intracraniana (29), febre e
frio. Todas estas reações adversas são geralmente pouco freqüentes. O uso de Fluimucil por
via sistêmica e injetável pode ser seguido ocasionalmente por reações de hipersensibilidade
como urticária e broncoespasmo (31,32), são raras as ocorrências, mas requer atenção e pronto
atendimento. Também pode ocorrer hipotensão (27), taquicardia acompanhada de reação
anafilactóide (28), depressão do segmento ST e inversão da onda T (28), vertigem (28), perda da
visão (30).

N-acetilcisteína Injetavel – Posologia

De maneira geral a posologia é de 9 a 15 mg/Kg/dia, salvo situações específicas abaixo
descritas. A dose poderá ser aumentada a critério médico.
A duração do tratamento deve ser determinada com base na evolução clínica, mas a grande
tolerabilidade geral e local do medicamento permite tratamentos prolongados.
Uso intramuscular (IM)
Adultos: aplica-se o conteúdo de 1 ampola de 1 a 2 vezes ao dia.
Crianças: a dose deve ser reduzida à metade.
Uso intravenoso (IV)
Intoxicação acidental ou voluntária por paracetamol: dose inicial de 150 mg/Kg de acetilcisteína
por peso corpóreo, em solução glicosada 5% em infusão endovenosa administrada em 4 horas,
seguida de uma dose de 100 mg/Kg, em solução glicosada, em infusão endovenosa em 16
horas.
Uso tópico (INAL)
Aerossolterapia (tratamento por inalações): utiliza-se 1 ampola em cada sessão, diluída em igual
quantidade de soro fisiológico, efetuando-se 1 a 2 sessões por dia, durante 5 a 10 dias, de
acordo com a necessidade.
Devido à elevada tolerabilidade do medicamento, a freqüência das sessões, as doses e a
duração do tratamento podem ser modificadas a critério médico, em limites bastante amplos,
sem necessidade de diferenciar as doses para adultos das usadas na pediatria.
Instilações endobrônquicas:
Administra-se, através da cânula de traqueostomia, do tubo endotraqueal ou do broncocóspio, 1
ampola por vez, 1 ou 2 vezes por dia, de acordo com a necessidade.

Superdosagem

Em altas doses pode haver uma intensificação das reações adversas, principalmente do tipo
gastrintestinal.
Doses excessivas por via tópica podem determinar uma fluidificação excessiva e maciça das
secreções, o que pode exigir que o paciente recorra aos métodos instrumentais de
broncoaspiração, especialmente os indivíduos com reflexo tussígeno e expectoração deficitária e
subdesenvolvida.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação
A acetilcisteína é um fármaco mucolítico direto que atua sobre as características reológicas do
muco, destruindo as pontes de dissulfeto das macromoléculas mucoproteícas presentes na
secreção brônquica. Esta ação farmacológica realiza-se graças à presença de um grupo sulfidrilo
(-SH) livre na molécula que lhe proporciona a sua atividade biológica. A ação determina a
formação de moléculas com um peso molecular inferior, o que contribui para uma maior fluidez
do muco ao reduzir a sua viscosidade. A acetilcisteína é eficaz na redução da consistência e
elasticidade do muco, observando-se uma relação dose e tempo/resposta. Os aumentos
progressivos das concentrações de acetilcisteína provocam uma maior e mais rápida redução de
viscosidade.
A atividade do epitélio respiratório ciliar depende do grau de viscosidade das secreções aderidas
ao referido epitélio, como a acetilcisteína provoca a quebra das pontes de dissulfeto deixa o
muco mais fluido, aumentando a atividade ciliar, através da lise eficaz do muco e uma redução
de sua aderência. A acetilcisteína protege o epitélio respiratório contra a agressão de radicais
livres, pois é um precursor da glutationa.
A acetilcisteína apresenta um efeito protetor nas intoxicações por paracetamol. A maior parte do
metabolismo do paracetamol consiste na conjugação com glucorônico e sulfato, existindo uma
pequena parte que se converte, através do citocromo P-450 reductase, num metabólito muito
reativo que se liga ao hepatócito de forma irreversível. O primeiro efeito tóxico do paracetamol é
a hepatoxicidade causada por este metabólito reativo, chamado n-acetil-p-benzoquinonimina
(NABQI). Em doses terapêuticas o NABQI é inativado pela glutationa, mas em altas doses ocorre
um aumento do NABQI formado causando a diminuição na reserva hepática de glutationa. A
NABQI livre em excesso provoca necrose hepática e aumento do estresse oxidativo no fígado. O
dano celular pode ser resultado de uma ligação covalente irreversível do NABQI as proteínas
vitais do hepatócito. Nem a ligação covalente e a necrose hepática ocorrem até que os níveis de
glutationa reduzam de 20 a 30% do normal. A NABQI oxida os grupos tióis em enzimas chaves
dentro do hepatócito, em particular Ca+2 translocases, conduzindo a elevação dos íons cálcio
intracelular e conseqüente morte celular (24).
O uso da acetilcisteína repõe as reservas de glutationa no fígado e nos rins. Esta reposição de
glutationa vai inativar os NABQI que estão livres e em excesso devido à superdose. Mantendo as
reservas de glutationa no fígado consegue-se baixar os de níveis de NABQI e
conseqüentemente os níveis de Ca+2 intracelular. A acetilcisteína pode permitir reparar o dano
oxidativo por produzir cisteína e glutationa e pode agir como fonte de sulfato para permitir a
união com o paracetamol. Tem sido sugerido também que a acetilcisteína pela sua ação
antioxidante conduzir a prevenção da resposta inflamatória iniciada pelo dano oxidativo, e
prevenir a diminuição da permeabilidade microvascular aumentando a isquemia em torno da
zona danificada da região periacinal no fígado. Referente aos efeitos benéficos tardios, esperase
que a acetilcisteína tenha uma ação protetora secundária, resultado da redução do grupo tióis
previamente oxidados pela NABQI, permitindo o restabelecimento da homeostase do cálcio
prevenindo a morte celular. Foi sugerido que a acetilcisteína melhora o fluxo sanguíneo
microcirculatório na insuficiência hepática, particularmente nos pacientes com insuficiência
hepática induzida por paracetamol. O mecanismo sugerido pode ser o efeito do L-isômero da acetilcisteína em reparar a sensibilidade vascular normal para o fator relaxante derivado do
endotélio, apesar desta hipótese não ser comprovada (24).
Farmacocinética
No quadro que se segue são apresentados os resultados farmacocinéticos obtidos após uma
dose intravenosa de acetilcisteína em voluntários saudáveis:
Parâmetros Dose 600 mg* Dose 200 mg**
Cmáx (mcmol/L) 300 121
Tmáx (h) 0,67 0,5
MRT (h) 1,62 4,4
T 1/2(h) 2,27 5,60
Vss (l/Kg) 0,337 0,47
CL (L/h/Kg) 0,207 0,11
*acetilcisteína medida no plasma desproteinizado.
**acetilcisteína medida no plasma não desproteinizado.
Cmáx: concentração máxima; Tmáx: tempo para alcançar a Cmáx; MRT: tempo de permanência
média; T 1/2: tempo de meia-vida; Vss: volume de distribuição em estado de equilíbrio; CL:
clearance total corporal.
Metabolismo: o estudo metabólito demonstra que a acetilcisteína sofre um grande e extenso
metabolismo hepático, o que lhe confere uma baixa biodisponibilidade, avaliada em cerca de
10%. A reduzida biodisponibilidade da acetilcisteína possui pouca relevância clínica, ao seguir
principalmente a via metabólica em direção à cisteína e glutationa. Quando a acetilcisteína é
administrada diretamente no intestino delgado dos ratos e determinou – se os níveis de tióis
circulantes da veia porta hepática, verifica-se um aumento da concentração de cisteína
juntamente com a de acetilcisteína em cisteína e glutationa. A acetilcisteína pode encontrar-se
no plasma e no tecido pulmonar, sob três formas distintas:
– livre (acetilcisteína inalterada e seus respectivos metabólitos);
– ligada à proteína plasmática de um modo lábil e reversível;
– incorporado em cadeias polipeptídicas
O equilíbrio que existe entre a acetilcisteína ligada à proteínas plasmáticas e a que está sob a
forma livre, funciona provavelmente, como reserva de grupos sulfidrilo das moléculas.
Distribuição: num estudo envolvendo 10 pacientes, mediu-se a radioatividade total no plasma,
tecido pulmonar e secreção brônquica, após administração oral de 100 mg de 35 S-NAC.
Comprovou-se que a radioatividade no plasma atingia o seu máximo 2-3 horas depois e
permanecia elevada até 24 horas. A radioatividade no tecido pulmonar, 5 horas, depois era
comparável à do plasma. A presença de pequenas quantidades de radioatividade nas secreções
brônquicas indicava que a acetilcisteína havia penetrado no muco. Os estudos farmacocinéticos
demonstraram um volume de distribuição de acetilcisteína entre 0,33 e 0,47 L/kg destacando-se
a presença de fármaco no rim, fígado, glândula supra-renal, pulmão, baço, sangue, músculo,
cérebro e urina, o que confirma a sua ampla distribuição. A ligação às proteínas plasmáticas é
escassa, aproximadamente 50%.
Eliminação: o clearance renal de acetilcisteína determinada em dois estudos com seres
humanos foi de 0,21 L/h/Kg e de 0,19L/h/Kg onde se pode concluir que, aproximadamente 70%
do clearance total do fármaco não é renal.
Farmacodinâmica
O princípio ativo do Fluimucil é a acetilcisteína, que exerce intensa ação mucolítico-fluidificante
das secreções mucosas e mucopurulentas, despolimerizando os complexos mucoproteícos e os ácidos nucléicos que dão viscosidade ao escarro e as outras secreções, além de melhorar a
depuração mucociliar. Estas atividades tornam Fluimucil particularmente adequado para o
tratamento das afecções agudas e crônicas do aparelho respiratório caracterizadas por
secreções mucosas e mucopurulentas densas e viscosas.
Além disso, a acetilcisteína exerce ação antioxidante direta, sendo dotada de um grupo tiol livre
(-SH) nucleofílico em condições de interagir diretamente com os grupos eletrofílicos dos radicais
oxidantes. De particular interesse é a recente demonstração de que a acetilcisteína protege a
alfa-1-antitripsina, enzima inibidora da elastase, de ser inativada pelo ácido hipocloroso (HClO),
potente agente oxidante que é produzido pela enzima mieloperoxidase dos fagócitos ativados. A
estrutura da sua molécula lhe permite, além disso, atravessar facilmente as membranas
celulares. No interior da célula, a acetilcisteína é desacetilada, ficando assim disponível a Lcisteína,
aminoácido indispensável para a síntese da glutationa (GSH). A GSH é um tripeptídio
extremamente reativo que se encontra difundido por igual nos diversos tecidos dos organismos
animais e é essencial para a manutenção da capacidade funcional e da integridade da
morfologia celular, pois é o mecanismo mais importante de defesa intracelular contra os radicais
oxidantes (tanto exógenos como endógenos) e contra numerosas substâncias citotóxicas.

Resultados de eficácia

De nove estudos, cinco foram feitos com doenças pulmonares, como, bronquite crônica ou
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) ou tuberculose pulmonar. Dois estudos em
pacientes com Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto, e dois estudos em pacientes
com injúria pulmonar. Cinco estudos foram controlados.
Comparação da administração intravenosa e oral
Em um estudo de acetilcisteína administrando-se dose diária de 500 mg por via intravenosa
durante 1 semana, foi observada uma maior atividade no grupo tratado que o placebo, baseado
nos testes mucológicos e análise do quadro clínico (1). Em dois estudos controlados (2,3)
acetilcisteína administrada diariamente em doses de 500 e 900 mg foi efetiva, mas não
diferenciando os resultados da acetilcisteína administrada intravenosa e a oral com doses de 600
e 900 mg.
Acetilcisteína associada a antibióticos
Acetilcisteína dada a pacientes idosos com bronquite crônica (300 mg diária por 7 dias) foi
significativamente mais efetiva que o placebo e bem tolerada (7). Em um ensaio não controlado
feito com acetilcisteína associada com antibiótico (8-12) foi capaz de se obter resultados positivos
para a erradicação de patógenos determinados na cultura do muco. A terapia menos efetiva foi
demonstrada significativa para altas concentrações de antibiótico associado com acetilcisteína,
que isolada (13,14).
Comparação da administração intramuscular e oral
Finalmente nenhuma diferença foi observada entre duas diferentes vias de administração de
acetilcisteína, isto é, a intramuscular e a oral em doses de 300 a 600 mg diariamente por uma
semana para crianças com pneumonia e bronquite aguda (15). Os efeitos mucolíticos da
acetilcisteína foram sempre confirmados.
Uso da acetilcisteína na atelectasias
Pacientes com atelectasias pulmonares (16) foram tratados com uma simples lavagem
broncoscópica com acetilcisteína 300 mg. Resultados positivos foram confirmados por raio-X, em
48 dos 51 pacientes tratados, houve completa remoção da atelectasias em 37 casos.
Aerossolterapia da acetilcisteína para a sinusite
A instilação de 300 mg de acetilcisteína com tianfenicol 750 mg foi usada para melhora do
quadro de sinusite crônica (17). Os pacientes foram tratados por nove dias, e cerca de um terço
dos casos foram curados.
Acetilcisteína associado com broncodilatadores
Pacientes com várias doenças pulmonares (exceto fibrose cística) ou Síndrome Respiratório
Adulto receberam acetilcisteína isolada ou combinada com broncodilatadores ou antibióticos,
administrados por instilação ou uma mistura de vias com doses diárias diferentes (de 250 mg até
3 g, por volta de 300-600 mg) e duração (poucos dias até algumas semanas, entorno de 1-2
semanas). Em dois estudos controlados com placebo (18,21) resultados significativos melhores
foram observados. Em outros dois ensaios, onde uma comparação foi feita com acetilcisteína
associada com drogas adrenérgicas versus adrenérgicos isolados (19,20), observou-se que a
acetilcisteína associada a adrenérgicos obteve resultados melhores.

Modo de usar

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
A ampola, depois de aberta e se conservada sob refrigeração, pode ser utilizada por no máximo
24 horas para uso inalatório.
Para uso injetável deve-se usar imediatamente depois de aberta.
Uso injetável
A administração de Fluimucil injetável por via intramuscular, intravenosa deve ser realizada por
profissional da saúde especializado, com os equipamentos necessários e suporte médico.
Uso tópico para inalação
Proceder da seguinte forma:
1- romper a ampola no local indicado, protegendo os dedos para não cortá-los;
2- depositar a dose de Fluimucil injetável no copo do inalador, podendo utilizar uma seringa
para retirar o medicamento da ampola e transportar para o copo. Se for o caso, adicionar outros
medicamentos conforme a prescrição médica e, solução fisiológica para completar o volume;
3- realizar a inalação pelo tempo determinado.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em idosos: recomenda-se reduzir a dose inicial para metade da dose de adulto e em caso
de necessidade, se for bem tolerado, a dose poderá ser aumentada gradativamente.
Uso pediátrico: devem-se seguir as orientações gerais descritas para o medicamento.
Grupos de risco: pacientes portadores de asma brônquica devem ser rigorosamente controlados
durante o tratamento; se ocorrer broncoespasmo, o tratamento deverá ser suspenso
imediatamente.

Armazenagem

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
A ampola depois de aberta, se conservada sob refrigeração poderá ser utilizada por no máximo
24 horas (apenas para uso tópico).

Dizeres legais

Registro MS-1.0084.0075
Farm. Resp.: Dr. Helcio Garcia de Souza – CRF – SP 37.345
Fabricado por:
Zambon S.p.A
Via della Chimica, 9, Vicenza – Itália
Importado e distribuído por:
ZAMBON LABORATÓRIOS FARMACÊUTICOS LTDA.
Rua Descampado, 63 – Vila Vera
CEP: 04296-090 – São Paulo / SP
CNPJ nº 61.100.004/0001-36
Indústria Brasileira
Marca Registrada
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Data da bula

May 19 2009 12:00AM