Bula do medicamento Micofenolato de Mofetila

Referência

Cell Cept (Roche)

Apresentação de Micofenolato de Mofetila

USO ADULTO
Via oral
Comprimidos revestidos de 500 mg. Caixas com 50.
Cada comprimido de CellCept (Micofenolato de Mofetila) contém:
Ingrediente ativo: Micofenolato de Mofetila 500 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, polividona K-90, estearato de magnésio , hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio , propilenoglicol 400, laca de indigo carmim , óxido de ferro amarelo.

Micofenolato de Mofetila – Indicações

CellCept comprimidos está indicado para a profilaxia da rejeição aguda de órgãos e para o tratamento da primeira rejeição ou da rejeição refratária de órgãos em pacientes adultos recebendo transplantes renais alogênicos.
CellCept comprimidos está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos, em pacientes adultos recebendo transplante cardíaco alogênico. Na população tratada, o MMF aumentou a sobrevida no primeiro ano após o transplante.
CellCept comprimidos está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos em pacientes adultos recebendo transplante hepático alogênico.
CellCept deve ser usado em associação com a ciclosporina A e corticosteróides.

Contra-indicações de Micofenolato de Mofetila

Foram observadas reações alérgicas ao CellCept. Portanto, CellCept está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao Micofenolato de Mofetila ou ácido micofenólico.

Advertências

De forma similar aos pacientes recebendo regimes imunossupressores abrangendo combinações de drogas, os pacientes que recebem CellCept como parte de um regime imunossupressor têm maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente de pele (vide Reações adversas). O risco parece estar mais relacionado à intensidade e duração da imunossupressão do que ao uso de um agente específico.
De maneira similar a todos os pacientes sob risco aumentado de câncer de pele, a exposição à luz solar e à luz UV deverá ser limitada através do uso de roupa de proteção adequada e do uso de filtros solares com alto fator de proteção.
Pacientes recebendo CellCept devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer evidência de infecção, contusão inesperada, sangramento ou qualquer outra manifestação de depressão da medula óssea.
A supressão em excesso do sistema imunológico também pode aumentar a susceptibilidade às infecções, incluindo infecções oportunistas, infecções fatais e sepse (vide Reações adversas).
Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com CellCept. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Em pacientes imunodeprimidos, a LMP deve ser considerada no diagnóstico diferencial de pacientes com sintomas neurológicos e a avaliação do neurologista deve ser realizada, se clinicamente indicada.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Precauções
Os pacientes devem ser alertados para o fato de que, durante o tratamento com CellCept, as vacinas poderão ser menos eficazes e o uso de vacinas de vírus vivo atenuado deve ser evitado (vide Interações medicamentosas). A vacinação contra gripe pode ser útil. Os médicos prescritores devem referir-se às diretrizes nacionais quanto às instruções para vacinação contra gripe.
Pelo fato de o CellCept estar associado ao aumento da incidência de efeitos adversos no sistema digestivo, incluindo casos pouco freqüentes de ulceração do trato gastrintestinal,
hemorragia e perfuração, ele deve ser administrado com cuidado em pacientes com disfunções ativas sérias do sistema digestivo.
O CellCept é um IMPDH (inibidor da inosina monofosfato desidrogenase). Portanto, com base em fundamentações teóricas, ele deve ser evitado em pacientes com deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan ou Kelley-Seegmiller.
Não se recomenda a administração concomitante de CellCept com azatioprina, uma vez que ambos possuem o potencial de causar supressão da medula óssea e a referida administração concomitante não foi estudada.
Em vista da redução significativa da AUC do MPA pela colestiramina, deve-se ter cuidado na administração concomitante de CellCept com medicamentos que interfiram na recirculação entero-hepática, devido à provável redução de sua eficácia.(vide Interações medicamentosas).
A administração de doses maiores do que 1 g, duas vezes ao dia, para pacientes de transplante renal com disfunção renal crônica grave, deve ser evitada (vide Farmacocinética e Posologia).
Não se recomenda ajuste da dose em pacientes com retardo na função do enxerto renal pós-transplante, mas esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide Farmacocinética e Posologia). Não há dados disponíveis para pacientes com transplante hepático ou cardíaco, com disfunção renal crônica grave.
Os pacientes idosos podem encontrar-se sob risco aumentado de eventos adversos, comparados com pacientes mais jovens.
Monitoramento laboratorial
Pacientes em tratamento com CellCept devem realizar hemograma completo semanalmente durante o primeiro mês de tratamento, quinzenalmente no segundo e terceiro meses de tratamento, e mensalmente ao longo do primeiro ano. Os pacientes recebendo CellCept devem ser monitorados para neutropenia. O desenvolvimento de neutropenia pode estar relacionado diretamente ao CellCept, a medicações concomitantes, a infecções virais ou a alguma combinação destas causas (vide Instruções especiais de dosagem).
Caso ocorra neutropenia (contagem de neutrófilos absolutos inferior a

Uso na gravidez de Micofenolato de Mofetila

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal (incluindo malformações) ocorreram quando ratas e coelhas grávidas foram medicadas durante a organogênese. Estas respostas ocorreram com doses inferiores àquelas associadas à toxicidade materna e com doses inferiores às recomendadas clinicamente para transplante renal, cardíaco ou hepático. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Têm sido relatadas malformações congênitas, incluindo malformações de orelha, em descendentes de pacientes expostos ao Micofenolato de Mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez. Portanto, CellCept deve ser evitado em mulheres grávidas, a não ser que os benefícios superem o risco potencial para o feto.
Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sangüíneo ou urinário negativo, com sensibilidade de pelo menos 50 mUI/mL, uma semana antes do início da terapia; não se recomenda iniciar a terapia com CellCept até que se obtenha confirmação de teste negativo de gravidez. Contracepção efetiva deve ser realizada antes do início do tratamento com CellCept, durante o tratamento e até seis semanas após a descontinuação do tratamento, inclusive em caso de história de infertilidade, exceto em caso de histerectomia. Devem ser usadas, simultaneamente, duas formas confiáveis de contracepção, a menos que seja escolhido o método de abstinência (vide Interações medicamentosas). Caso ocorra gravidez durante o tratamento, o médico e a paciente devem discutir o desejo de continuar a gravidez.
Estudos em ratas demonstraram que o CellCept pode ser excretado pelo leite. Desconhece-se a eliminação de CellCept no leite humano. Visto que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas sérias em crianças na fase de amamentação pelo CellCept, deve-se decidir pela descontinuação da amamentação ou da medicação, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Interações medicamentosas de Micofenolato de Mofetila

Aciclovir: concentrações plasmáticas maiores de aciclovir e MPAG foram observadas quando o CellCept foi administrado com aciclovir em comparação com a administração de cada droga isoladamente. Devido ao aumento da concentração plasmática de MPAG na presença de disfunção renal, como ocorre com o aciclovir, pode ocorrer competição entre o Micofenolato de Mofetila e o aciclovir ou suas pró-drogas como o valganciclovir pela secreção tubular e isso pode aumentar suas concentrações.
Antiácidos e hidróxido de alumínio e magnésio: a absorção do CellCept foi diminuída quando administrado com antiácidos.
Colestiramina: após administração de 1,5 g do CellCept em indivíduos saudáveis pré-tratados com colestiramina 4 g três vezes ao dia durante quatro dias, houve redução de 40% na AUC do MPA. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante das duas drogas ou com drogas que interfiram na circulação entero-hepática (vide Precauções).
Ciclosporina A: a farmacocinética da ciclosporina A não é afetada pelo CellCept. Entretanto, em pacientes transplantados renais, a administração concomitante de CellCept e ciclosporina A resultou em exposições reduzidas do MPA, em aproximadamente 30% a 50%, se comparado com pacientes que receberam a terapia combinada de sirolimo e doses semelhantes de CellCept.
Ganciclovir: baseado nos resultados de um estudo com administração de dose única, nas doses recomendadas, do CellCept oral e ganciclovir intravenoso e nos efeitos conhecidos da deterioração renal sobre a farmacocinética do MMF (vide Farmacocinética e Precauções) e do ganciclovir, prevê-se que a co-administração desses agentes (que competem pelos mecanismos de secreção tubular renal) resultará em aumento na concentração do MPAG e do ganciclovir. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do MPA é prevista, não sendo necessário o ajuste da dose do MMF. Pacientes com deterioração renal nos quais o MMF e o ganciclovir ou suas pró-drogas, como o valganciclovir, são co-administrados, devem ser monitorados cuidadosamente.
Contraceptivos orais: a farmacocinética dos contraceptivos orais não foi afetada pela co-administração do CellCept. Um estudo de co-administração do CellCept (1g duas vezes ao dia) e contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol (0,02 – 0,04 mg) e levonorgestrel (0,05 – 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) ou gestodene (0,05 – 0,10 mg) envolvendo 18 mulheres com psoríase e conduzido por mais de três ciclos menstruais não mostrou influência clínica relevante do CellCept nos níveis séricos da progesterona, do LH e do FSH, não indicando, portanto, influência do CellCept no efeito supressor da ovulação dos contraceptivos orais (vide Gravidez e lactação).
Rifampicina: após correção da dose, uma diminuição em 70% da exposição de MPA (AUC0-12h) foi observada com administração concomitante de rifampicina em um único paciente transplantado de coração e pulmão Portanto é recomendado controlar níveis de exposição de MPA e ajustar doses de CellCept e conseqüentemente manter eficácia clínica quando as drogas são administradas concomitantemente.
Sulfametoxazol-trimetoprima, norfloxacino e metronidazol: Não foi observado efeito na exposição sistêmica do MPA quando CellCept foi administrado concomitantemente com qualquer antibiótico separadamente. Entretanto, a combinação de norfloxacino e metronidazol reduziu a AUC0-48 do MPA, em aproximadamente 30%, após uma administração única de CellCept.
Tacrolimo: não foi observado efeito na AUC ou Cmáx do MPA em pacientes transplantados hepáticos, ao administrar tacrolimo concomitantemente com CellCept. Uma descoberta similar foi observada, em um estudo recente, em pacientes transplantados renais.
Em pacientes transplantados renais, mostrou-se que a concentração do tacrolimo parece não ser alterada pelo CellCept.
Entretanto, em pacientes transplantados hepáticos estáveis, foi observado aumento de aproximadamente 20% na AUC do tacrolimo, quando foram administradas doses múltiplas de CellCept (1,5 g duas vezes ao dia) para pacientes recebendo tacrolimo.
Outras interações: co-administração de probenecida com CellCept em macacos aumenta a AUC plasmática do MPAG em três vezes. Portanto, outras drogas que sofrem secreção tubular renal podem competir com o MPAG e aumentar a concentração plasmática de ambas.
A administração concomitante de sevelâmer e CellCept, em pacientes adultos e pediátricos, diminuiu a Cmáx e a AUC0-12 do MPA em aproximadamente 30% e 25%, respectivamente. Esses dados sugerem que o sevelâmer e outros ligantes de fosfato livres de cálcio devem ser administrados, preferencialmente, duas horas após a tomada de CellCept, para minimizar o impacto na absorção do MPA.
Vacinas de vírus vivos: vacinas de vírus vivos não devem ser administradas a pacientes com alteração da resposta imune. A resposta de anticorpos a outras vacinas pode estar diminuída (vide Precauções).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Micofenolato de Mofetila

O perfil de eventos adversos associados ao uso de drogas imunossupressoras é normalmente difícil de ser estabelecido, devido à presença da doença de base e à utilização concomitante de vários medicamentos.
Experiência de estudos clínicos
Os principais eventos adversos relacionados ao uso do CellCept na prevenção da rejeição do transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com ciclosporina A e corticosteróides, incluem diarréia, leucopenia, sepse, vômitos, e existe uma evidência de maior freqüência de certos tipos de infecção, como por exemplo infecções oportunistas (vide Advertências).
O perfil de segurança do CellCept em pacientes tratados para rejeição refratária em transplante renal foi semelhante àquele observado em três estudos controlados para prevenção de rejeição com doses de 3 g por dia. Diarréia e leucopenia, seguidas de anemia, náuseas, dor abdominal, sepse, náuseas e vômitos e dispepsia foram os eventos adversos relatados com maior freqüência pelos pacientes recebendo CellCept em comparação com pacientes recebendo corticosteróide intravenoso.
Neoplasias
Da mesma forma que os pacientes que recebem regimes imunossupressores com combinação de drogas, os pacientes que são tratados com CellCept como parte de um regime imunossupressor têm risco aumentado de desenvolver linfomas e outras neoplasias, particularmente de pele (vide Advertências).
Doença linfoproliferativa ou linfoma ocorreram em 0,4% a 1% dos pacientes recebendo CellCept (2 g ou 3 g ao dia), em associação com outros imunossupressores, em estudos clínicos controlados em receptores de transplante renal, cardíaco e hepático, acompanhados por pelo menos um ano. Os carcinomas de pele não-melanoma ocorreram em 1,6% a 4,2% dos pacientes; outros tipos de neoplasias ocorreram em 0,7% a 2,1% dos pacientes. Dados de segurança de três anos em pacientes de transplante renal e cardíaco não revelaram qualquer alteração inesperada na incidência de neoplasias, comparados com os dados de um ano.
Pacientes receptores de transplante hepático foram acompanhados por pelo menos um ano, mas por menos do que três anos.
Em estudos clínicos controlados para o tratamento da rejeição refratária em transplante renal, o índice de linfoma foi de 3,9% em um seguimento médio de 42 meses.
Infecções oportunistas
Todos os pacientes transplantados têm um risco aumentado de desenvolverem infecções oportunistas. O risco aumenta com a intensidade da imunossupressão (vide Advertências). As infecções oportunistas mais comuns em pacientes em uso de CellCept (2 g ou 3 g ao dia) com outros imunossupressores, em estudos clínicos controlados em receptores de transplante renal, cardíaco e hepático, acompanhados por pelo menos um ano foram candidíase mucocutânea, síndrome/viremia por CMV e herpes simples. A proporção de pacientes com síndrome/viremia por CMV foi de 13,5%.
Crianças (3 meses a 18 anos)
O tipo e a freqüência das reações adversas em um estudo clínico com 100 pacientes pediátricos com idade entre 3 meses e 18 anos, que receberam CellCept por via oral na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia, foram de maneira geral semelhantes àquelas observadas em pacientes adultos que receberam CellCept 1g duas vezes ao dia. Entretanto, os seguintes eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram com freqüência >= 10% em crianças e foram mais freqüentes na população pediátrica, particularmente em crianças com idade abaixo de seis anos de idade, quando a freqüência de eventos adversos relacionados ao tratamento foi comparada à dos adultos: diarréia, leucopenia, sepse, infecção e anemia.
Pacientes idosos (>= 65 anos)
Pacientes idosos particularmente aqueles recebendo CellCept como parte de um regime imunossupressor, podem ter risco aumentado de certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar, quando comparados com pacientes jovens (vide Precauções).
Perfil de segurança do CellCept na administração oral
Eventos adversos relatados >= 10% e em 3 a = 10% e em 3 a = 10%
Astenia, febre, cefaléia, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), edema e sepse
Astenia, febre, cefaléia, calafrios, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), edema e sepse
Ascite, astenia, calafrios, aumento abdominal, febre, cefaléia, hérnia, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), edema, peritonite, sepse
3 a = 10%
Anemia (incluindo anemia hipocrômica), leucopenia, leucocitose, trombocitopenia
Anemia (incluindo anemia hipocrômica), equimose, leucopenia, leucocitose, trombocitopenia
Anemia (incluindo anemia hipocrômica), leucopenia, leucocitose, trombocitopenia
3 a = 10%
Hematúria, necrose tubular, infecção do trato urinário
Função renal anormal (diminuição da função renal, elevação da creatinina sérica), oligúria, infecção do trato urinário
Função renal anormal (diminuição da função renal, elevação da creatinina sérica), oligúria, infecção do trato urinário
3 a = 10%
Hipertensão
Arritmia, bradicardia, hipotensão, hipertensão, insuficiência cardíaca, derrame pericárdico
Hipertensão, hipotensão, taquicardia
3 a = 10%
Hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipercalemia, hipocalemia, hipofosfatemia
Acidose (metabólica ou respiratória), aumento de bilirrubinas, aumento de uréia, aumento de creatinina, aumento do nível de enzimas (DHL, TGO e TGP), hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipercalemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, ganho de peso
Aumento de bilirrubinas, aumento de uréia, aumento de creatinina, cicatrização anormal, hiperglicemia, hipercalemia, hipocalcemia, hipocalemia, hipoglicemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipoproteinemia
3 a = 10%
Constipação, diarréia, dispepsia, candidíase oral, náusea, vômitos
Constipação, diarréia, dispepsia, flatulência, candidíase oral, náusea, vômitos
Testes de função hepática alterados (incluindo TGO, TGP), anorexia, colangite, constipação, icterícia colestática, diarréia, dispepsia, flatulência, hepatite, náusea e vômitos, candidíase oral
3 a = 10%
Tosse aumentada, dispnéia, faringite, pneumonia, bronquite
Asma, tosse aumentada, dispnéia, faringite, pneumonia, rinite, sinusite, derrame pleural
Atelectasia, tosse aumentada, dispnéia, faringite, derrame pleural, pneumonia, sinusite
3 a = 10%
Acne, herpes simples
Acne, herpes simples, herpes zoster, erupção cutânea
Prurido, erupção cutânea, sudorese
3 a = 10%
Vertigem, insônia, tremores
Ansiedade, agitação, confusão, depressão, vertigem, hipertonia, insônia, parestesia, sonolência, tremores
Ansiedade, confusão, depressão, vertigem, insônia, parestesia, tremores
3 a = 10%
–
Cãibras em membros inferiores, mialgia, miastenia
–
3 a = 10%
–
Ambliopia
–
3 a = 10%
–
–
–
3 a Micofenolato de Mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez.
Outras reações adversas durante a experiência pós-marketing com CellCept são semelhantes àquelas observadas nos estudos controlados de transplante renal, cardíaco e hepático.

Micofenolato de Mofetila – Posologia

Dosagem padrão para profilaxia da rejeição renal
A dose de 1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2 g) é recomendada em pacientes de transplante renal. Apesar de a dose de 1,5 g duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não se pode estabelecer vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante renal. Pacientes recebendo 2g/dia de CellCept demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de CellCept.
Dosagem padrão para profilaxia da rejeição cardíaca
A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada em pacientes submetidos a transplante cardíaco.
Dosagem padrão para profilaxia da rejeição hepática
A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada em pacientes submetidos a transplante hepático.
Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária renal
A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária.
Administração oral (vide Bioequivalência, Farmacocinética)
A dose inicial de CellCept deve ser administrada o mais breve possível após o transplante renal, cardíaco ou hepático.
Instruções especiais de dosagem
Pacientes com neutropenia
Se houver desenvolvimento de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos 65 anos)
A dose recomendada de 1 g duas vezes ao dia para pacientes que receberam transplante renal e 1,5 g duas vezes ao dia para pacientes submetidos a transplante cardíaco ou hepático é apropriada para pacientes idosos (vide Precauções).

Superdosagem

Relatos de superdose com Micofenolato de Mofetila têm sido recebidos de estudos clínicos e durante o período pós-comercialização. Em muitos destes casos não foram relatados eventos adversos. Nos casos de superdose onde foram relatados eventos adversos, os eventos estão inclusos no perfil de segurança já conhecido da droga.
Espera-se que uma superdose de Micofenolato de Mofetila resulte, possivelmente, em uma supressão acentuada do sistema imune e em um aumento da susceptibilidade a infecções e à supressão da medula óssea. Caso haja desenvolvimento de neutropenia, deve-se interromper a terapia com CellCept ou reduzir a dose (vide Advertências).
O MPA não pode ser removido por hemodiálise. Entretanto, em concentrações plasmáticas elevadas (>100 mcg/mL), pequenas porções do MPAG são removidas. Os seqüestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, podem remover o MPA, aumentando a excreção da droga (vide Farmacocinética).
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Características farmacológicas

Farmacodinâmica
O Micofenolato de Mofetila é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isto impede a oxidação do IMP a xantose-5-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos do que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas.

Farmacocinética
A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes recebendo uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal recebendo 1 g oral ou intravenoso de MMF.
Absorção
Após a administração oral, o CellCept (Micofenolato de Mofetila) sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média do CellCept (Micofenolato de Mofetila) oral, baseado na AUC do MPA, está relacionada em 94% com o CellCept (Micofenolato de Mofetila) i.v.
O CellCept (Micofenolato de Mofetila) pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, o CellCept (Micofenolato de Mofetila) está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/ml).
No período de pós-transplante recente (Micofenolato de Mofetila).
A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) do CellCept (Micofenolato de Mofetila) quando administrado na dose de 1,5 g 2X/dia, em pacientes de transplante renal. Porém, a Cmáx
do MPA apresentou diminuição de 40% na presença de alimento.
Distribuição
Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente é observado aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6-12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g 3X/dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática.
Metabolismo
O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase para formar o glucoronídeo fenólico do MPA (MPAG), que não é farmacologicamente ativo. In vivo, o MPAG é convertido em MPA livre através da recirculação entero-hepática.
Eliminação
Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (Micofenolato de Mofetila) marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.
Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG (> 100 mcg/ml), pequenas quantidades dele são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os seqüestrantes de ácido biliar, tal como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA (vide Superdosagem).
Bioequivalência
A bioequivalência do CellCept (Micofenolato de Mofetila) foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg se mostraram equivalentes a 4 cápsulas de 250 mg.

Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com grave comprometimento renal
Em estudo de dose única (6 pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (velocidade de filtração glomerular Micofenolato de Mofetila) em pacientes com disfunção renal crônica grave.
Pacientes com retardo na função do enxerto renal
Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12
média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose do CellCept (Micofenolato de Mofetila) não parece ser necessária (vide Posologia). A AUC0-12
média do MPAG plasmático foi 2-3 vezes maior do que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante.
Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.
Pacientes com comprometimento hepático
A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, pela doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com CellCept (Micofenolato de Mofetila) oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre estes processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente.
Idosos (¦ 65 anos)
O comportamento do CellCept (Micofenolato de Mofetila) em idosos não foi avaliado formalmente.
Crianças (idade ú 18 anos)
Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em 55 pacientes de transplante renal pediátrico (com idade que variou de 1 a 18 anos) que receberam CellCept (Micofenolato de Mofetila) por via oral na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia (até o máximo de 1 g duas vezes ao dia). Esta dose alcançou valores de AUC do MPA semelhantes àqueles observados em pacientes adultos que receberam CellCept (Micofenolato de Mofetila) na dose de 1 g duas vezes ao dia no período pós-transplante precoce e tardio. Os valores da AUC do MPA de acordo com os grupos etários foram semelhantes no período pós-transplante precoce e tardio. Não existem dados disponíveis para transplante cardíaco ou hepático em pacientes pediátricos.

Dados de segurança pré-clínicos
Em modelos experimentais, o CellCept (Micofenolato de Mofetila) não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em aproximadamente 2-3 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx
) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3-2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx
) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Dois ensaios genotóxicos (ensaio em ratos do linfoma/timidina quinase e ensaio em ratos da aberração micronuclear) mostraram o potencial do CellCept (Micofenolato de Mofetila) de causar instabilidade cromossômica em dose com níveis altamente tóxicos. Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica.
O CellCept (Micofenolato de Mofetila) não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a esta dose representa 2 a 3 vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3-2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade feminina em animais, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esta dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subseqüentes.
Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, tais como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a estes níveis é aproximadamente equivalente a menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. (vide item de Gravidez e lactação).
Os sistemas hematológico e linfático são os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com CellCept (Micofenolato de Mofetila) em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são menores do que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores do que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatível com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores do que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica do CellCept parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmentefornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes (vide item Reações adversas).

Resultados de eficácia

O CellCept foi administrado, em estudos clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes: imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e corticosteróide. O CellCept foi também utilizado, em associação com a ciclosporina A e corticosteróide, para o tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante renal. Antes do tratamento com CellCept, o paciente pode também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica, imunoglobulina antitimocítica e OKT3. O CellCept, além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao daclizumabe e tacrolimo.
Prevenção da rejeição de órgãos
Adultos
A segurança e a eficácia do CellCept, em associação com corticosteróide e ciclosporina A, para a prevenção da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático.
Crianças
A segurança, farmacocinética e eficácia do CellCept em combinação com corticosteróides e ciclosporina A para a prevenção da rejeição de órgão em pacientes pediátricos submetidos a transplante renal foram avaliadas em um estudo multicêntrico, aberto, em 100 pacientes com idades entre três meses a 18 anos.
Transplante renal
Adultos
Os três estudos compararam duas doses de CellCept oral (1 g duas vezes ao dia e 1,5 g duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados, em associação com ciclosporina A e corticosteróide, para a prevenção de episódios de rejeição aguda.
O parâmetro principal de eficácia foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição aguda comprovada por biópsia em tratamento ou a ocorrência de morte, perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que não seja rejeição comprovada por biópsia). CellCept foi avaliado em três regimes terapêuticos: (1) indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteróide, (2) MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteróide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteróide.
CellCept, em associação com corticosteróide e ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (estatisticamente significativo para o nível = 20 mm ou um aumento de 25%; índice cardíaco

Modo de usar

Condições de conservação:
CellCept comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Proteger da luz.
Manuseio e aplicação:
CellCept comprimidos deve ser ingerido com um pouco de água.
Este comprimido não pode ser partido ou mastigado.
Como o CellCept mostrou ter efeito teratogênico em ratos e coelhos (vide Gravidez e lactação), seus comprimidos não devem ser triturados. Evitar inalação ou contato direto com a pele ou mucosa. Em caso de contato de CellCept com a pele ou membranas mucosas, lavar minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos, limpar com água corrente.
Via de administração:
CellCept comprimidos deve ser administrado por via oral.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em Idosos (>= 65 anos)
O comportamento do CellCept em idosos não foi avaliado formalmente. Os pacientes idosos podem encontrar-se sob risco aumentado de eventos adversos, comparados com pacientes mais jovens. Pacientes idosos, particularmente aqueles recebendo CellCept como parte de um regime imunossupressor, podem ter risco aumentado de certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar, quando comparados com pacientes jovens (vide Precauções).
Uso em crianças (idade =

Armazenagem

CellCept comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Proteger da luz.
Estabilidade:
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não se deve usar o medicamento fora do prazo de validade; pode ser prejudicial à saúde.

Dizeres legais

MS-1.0100.0539
Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira – CRF-RJ nº 4288
Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça
por: Roche S.p.A., Milão (Segrate), Itália
Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suiça
Importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22710-104 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Data da bula

Oct 15 2008 12:00AM