Bula do medicamento Glucovance

Laboratório

Merck

Apresentação de Glucovance

emb. c/ 30 compr. rev. de Glucovance 250mg/1,25mg; Glucovance 500mg/2,5mg; Glucovance 500mg/5mg.

Glucovance – Indicações

Glucovance é indicado como terapia inicial, juntamente com dieta e exercícios, para melhorar o controle glicêmico em pacientes portadores de diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes do tipo 2), cuja hiperglicemia não é satisfatoriamente controlada somente com dieta e exercícios.
Glucovance é indicado como terapia de segunda linha, em pacientes portadores de diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes tipo 2), quando não se obtém um controle glicêmico adequado com dieta, exercícios e tratamento inicial com uma sulfoniluréia ou metformina.

Contra-indicações de Glucovance

Conhecida hipersensibilidade a qualquer componente da formulação de Glucovance; doença ou disfunção renal (sugerida por níveis de creatinina sérica > 1,5 mg/dl em homens e > 1,4 mg/dl em mulheres, ou clearance de creatinina anormal), inclusive quando resultante de condições tais como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo do miocárdio ou septicemia (ver os itens Cuidados e Precauções); insuficiência cardíaca congestiva requerendo tratamento farmacológico, e acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo ceto-acidose diabética com ou sem coma (ceto-acidose diabética deve ser tratada com insulina).

Advertências

Cuidados
Acidose lática
A acidose lática é uma rara, mas séria, complicação metabólica que pode ocorrer em conseqüência da acumulação
de metformina durante o tratamento com Glucovance; quando ela ocorre, é fatal em aproximadamente 50%
dos casos. A acidose lática pode também ocorrer em associação com algumas condições patofisiológicas,
incluindo o próprio diabetes mellitus, e sempre que existam significativas hipoperfusão e hipoxemia tissulares.
A acidose lática é caracterizada por níveis sangüíneos elevados de lactato ( > 5 mmol/l), pH sangüíneo diminuído,
distúrbios eletrolíticos com um hiato (gap) aniônico aumentado, e uma relação lactato/piruvato aumentada.
Quando a metformina está implicada como causa de acidose lática, níveis plasmáticos da droga > 5 µg/ml são,
geralmente, encontrados.
A incidência informada de acidose lática em pacientes recebendo cloridrato de metformina é muito baixa
(aproximadamente 0.03 casos / 1000 pacientes-ano, com aproximadamente 0.015 casos fatais / 1000 pacientes/
ano). Os casos reportados têm ocorrido principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal importante,
incluindo doença renal intrínseca e hipoperfusão renal, freqüentemente no contexto de problemas médicocirúrgicos
múltiplos e concomitantes e igualmente múltiplos e concomitantes medicamentos. Pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva requerendo tratamento farmacológico, em particular aqueles com insuficiência
cardíaca congestiva aguda ou instável, de risco para hipoperfusão e hipoxemia, apresentam risco aumentado de
desenvolverem acidose lática. O risco de acidose lática pode, assim, ser significativamente diminuído monitorandose
regularmente a função renal dos pacientes tratados com metformina e utilizando-se a dose efetiva mínima da
droga. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado de cuidadoso monitoramento
da função renal. O tratamento com Glucovance não deve ser iniciado em pacientes com 80 anos ou mais de
idade, a não ser que a medida do clearance da creatinina demonstre que a função renal não está reduzida, uma
vez que estes pacientes são mais suscetíveis de desenvolver acidose lática. O tratamento com Glucovance deve
ser imediatamente interrompido na presença de qualquer condição associada com hipoxemia, desidratação ou
septicemia. Uma vez que a diminuição da função hepática pode limitar significativamente a capacidade do
organismo de eliminação de lactato, deve-se evitar o uso de Glucovance em pacientes com evidência clínica
ou laboratorial de doença hepática. Os pacientes devem ser prevenidos contra o consumo excessivo, agudo ou
crônico, de álcool, quando em tratamento com Glucovance, uma vez que o álcool potencializa os efeitos do
cloridrato de metformina sobre o metabolismo dos lactatos. Glucovance deve ser temporariamente descontinuado
antes do uso de qualquer contraste radiológico intravascular e em caso de qualquer procedimento cirúrgico (ver
também Precauções).
O início da acidose lática é, freqüentemente súbito, acompanhado somente de sintomas não-específicos, tais como
mal-estar, mialgias, dificuldade respiratória, sonolência e desconforto abdominal. Em quadros mais avançados
podem se associar aos sinais anteriores, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias persistentes. O paciente e seu médico
devem estar informados da possível importância de tais sintomas e o paciente deve estar instruído a informar o médico
imediatamente se eles ocorrerem (ver também Precauções). Glucovance deve ser interrompido até que a situação
se esclareça. A determinação dos eletrólitos séricos, cetonas, glicose sanguínea e, se indicado, pH sangüíneo, nível
de lactato e às vezes os níveis sangüíneos de metformina podem ser úteis. Uma vez que um paciente está estabilizado
em determinado nível de dose de Glucovance, sintomas gastrointestinais, que são mais comuns no início da
terapia com metformina, podem não estar relacionados à droga; a ocorrência tardia de sintomas gastrointestinais
pode ser devida à acidose lática ou outra doença séria.
Níveis de lactato em plasma venoso em jejum acima do limite superior normal mas menores que 5 mmol/l em
pacientes fazendo uso de Glucovance, podem não necessariamente indicar a iminência de acidose lática,
podendo ser explicados por outros mecanismos, tais como diabetes insuficientemente controlado ou obesidade,
atividade física excessiva ou problemas técnicos na manipulação das amostras (ver também Precauções).
Deve-se suspeitar de acidose lática em qualquer paciente diabético com acidose metabólica sem evidência de cetoacidose
(cetonúria e cetonemia).
A acidose lática é uma emergência médica que deve ser tratada em um hospital. Em um paciente com acidose lática
que esteja fazendo uso de Glucovance, o produto deve ser imediatamente descontinuado, bem como
imediatamente instituídas medidas gerais de suporte. Uma vez que o cloridrato de metformina é dialisável (com
um clearance de até 170 ml/min sob boas condições hemodinâmicas) recomenda-se imediata hemodiálise para
corrigir a acidose e remover a metformina acumulada. Este procedimento freqüentemente resulta em pronta reversão
dos sintomas e recuperação do paciente (ver também Contra-indicações e Precauções).

Uso na gravidez de Glucovance

Efeitos teratogênicos
Informações recentes sugerem fortemente que níveis de glicose sangüínea anormais durante a gravidez estão
associados com uma alta incidência de anormalidades congênitas. Os especialistas recomendam que, durante a
gravidez, deve ser usada a insulina para manter a glicose sangüínea tão próxima do normal quanto possível.
Não existem adequados e bem controlados estudos em mulheres grávidas com Glucovance ou com seus
constituintes (metformina e glibenclamida), considerados isoladamente. Igualmente, não foram realizados estudos
em animais com Glucovance. Os dados referidos em seguida são baseados em estudos realizados com a
metformina e a glibenclamida isoladamente.
glibenclamida
Foram realizados estudos sobre a reprodução em ratos e coelhos com doses até quinhentas vezes a dose humana
diária máxima recomendada de 20 mg de glibenclamida, com base em comparações das áreas das superfícies
corporais, que não revelaram evidências de prejuízos à fertilidade ou danos ao feto devidos à glibenclamida.
cloridrato de metformina
A metformina não foi teratogênica em ratos ou coelhos em doses até 600 mg/kg/dia. Esta dose corresponde a uma
exposição de cerca de seis e duas vezes a dose humana diária máxima recomendada de 2000 mg de metformina,
respectivamente, com base em comparações das áreas das superfícies corporais. A determinação das concentrações
fetais demonstrou que a placenta se constituiu numa barreira parcial à metformina.
Uma vez que os estudos em animais, sobre reprodução, não são sempre preditivos da resposta humana,
Glucovance não deve ser usado durante a gravidez, a menos que absolutamente necessário.
Efeitos não-teratogênicos
Têm sido observados casos de hipoglicemia severa prolongada (4 a 10 dias) em recém-nascidos de mães em
tratamento com sulfoniluréias. Este fato tem ocorrido mais freqüentemente com o uso de agentes com meias-vidas
prolongadas. Conforme dito anteriormente, não se recomenda o uso de Glucovance durante a gravidez.
Entretanto, se usado, deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do parto.
Lactação
Embora não se conheça se a glibenclamida é excretada no leite humano, algumas sulfoniluréias são conhecidas
por serem excretadas por esta via. Estudos em ratas lactantes mostraram que a metformina é excretada no leite e
alcança níveis comparados àqueles do plasma. Estudos similares não foram conduzidos em mulheres lactantes.
Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia no lactente, uma decisão deve ser tomada, de descontinuação
da amamentação ou da administração de Glucovance, levando em consideração a importância do medicamento
para a mãe. Caso Glucovance seja descontinuado e somente dieta seja insuficiente para controlar a glicose
sangüínea, deve ser considerada a terapia insulínica.

Interações medicamentosas de Glucovance

Certas drogas tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle da glicose sangüínea. Estas drogas
incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticoesteróides, fenotiazinas, medicamentos para tireóide, estrógenos,
contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida.
Quando tais drogas são administradas a paciente em tratamento com Glucovance, aquele deve ser cuidadosamente
observado para descontrole da glicose sangüínea; quando retiradas, o paciente deve, igualmente, ser observado com
cuidado com vistas à possibilidade de ocorrência de hipoglicemia. Os inibidores ECA podem reduzir a glicemia
tornando necessários reajustes posológicos. A metformina liga-se pouco às proteínas plasmáticas e é, assim, pouco
provável que venha a interagir com drogas altamente ligadas às proteínas plasmáticas, tais como salicilatos, sulfonamidas,
cloranfenicol e probenecida, quando comparada às sulfoniluréias, que ligam-se extensivamente às proteínas séricas.
Os diuréticos, especialmente os de alça, podem ocasionar falência renal, levando a acúmulo de metformina e risco
de acidose lática. Igualmente pode ocorrer falência renal, com acúmulo de metformina e risco de acidose lática em
decorrência da utilização intravascular de contrastes iodados.
glibenclamida
A ação hipoglicêmica das sulfoniluréias pode ser potencializada por certas drogas, incluindo-se os agentes antiinflamatórios
não-esteróides e outras drogas que ligam-se altamente às proteínas séricas, salicilatos, sulfonamidas,
cloranfenicol, probenecida, cumarínicos, inibidores da monoamino-oxidase e agentes bloqueadores beta-adrenérgicos.
Quando tais drogas são administradas ao paciente recebendo Glucovance, este deve ser cuidadosamente
observado para hipoglicemia; quando retiradas, o paciente deve, igualmente, ser observado com cuidado com
vistas à possibilidade de ocorrência de descontrole da glicose sangüínea.
Uma possível interação entre glibenclamida e ciprofloxacina, um antibiótico do grupo das fluoroquinolonas, tem
sido reportada, resultando em uma potencialização da ação hipoglicêmica da glibenclamida. O mecanismo desta
interação não é conhecido.
Uma interação potencial entre miconazol oral e agentes hipoglicemiantes orais, provocando severa hipoglicemia,
tem sido reportada. Não se sabe se esta interação ocorre também com preparações intravenosas, tópicas ou vaginais
de miconazol.
cloridrato de metformina
furosemida
Estudo de dose única da interação metformina-furosemida, em voluntários sadios, demonstrou que os parâmetros
farmacocinéticos de ambas as drogas, quando co-administradas, são afetados. A furosemida aumentou a Cmáx
plasmática e sangüínea da metformina em 22% e a AUC sangüínea em 15%, sem qualquer alteração significativa
no clearance renal da metformina. Quando administrada com metformina, a Cmáx e a AUC da furosemida mostraramse
31% e 12% menores, respectivamente, comparando-se com sua administração isolada, e a sua meia-vida
terminal foi reduzida em 32%, sem qualquer alteração significativa no clearance renal da furosemida. Não se
dispõe de informações acerca da interação metformina-furosemida quando co-administradas cronicamente.
nifedipino
Estudo de dose única da interação metformina-nifedipino, em voluntários sadios, demonstrou que a coadministração
de nifedipino aumentou a Cmáx e a AUC plasmática da metformina em 20% e 9% respectivamente,
aumentando também a quantidade da droga excretada na urina. O Tmáx e a meia-vida não foram afetados. O
nifedipino parece aumentar a absorção da metformina. A metformina apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.
Drogas catiônicas
Drogas catiônicas (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina,
triamterene, trimetoprima e vancomicina) que são eliminadas por secreção tubular renal, teoricamente apresentam
potencial para interação com a metformina por competirem por sistemas de transporte tubulares renais comuns.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Glucovance

As reações adversas mais comuns devidas ao uso de Glucovance, quase sempre de intensidades leve a moderada, são de natureza gastrointestinal, tais como diarréia, dor abdominal, náusea, vômitos, dispepsia, flatulência e paladar metálico. Podem ocorrer também sintomas de hipoglicemia: obnubilação, tremor, sudorese e sensação de fome incomum. Podem ainda ocorrer cefaléia e reações dermatológicas de hipersensibilidade (prurido, exantemas). Reações de hipersensibilidade generalizada são raras.
Devido à presença de metformina na formulação de Glucovance, deve-se ter em mente a possibilidade de ocorrência de acidose lática que, embora ocorra rarissimamente, é um quadro grave e que requer cuidados imediatos. Seu início é, geralmente súbito, e mal estar, dores musculares, dificuldade respiratória, sonolência, desconforto gastrointestinal incomum ou batimentos cardíacos mais lentos ou irregulares são os seus sintomas mais característicos. Neste caso, a terapia com Glucovance deve ser interrompida e informado o médico imediatamente. (ver também itens Precauções e Cuidados).

Glucovance – Posologia

Glucovance deve ser administrado junto às refeições e iniciado com uma dose baixa, que deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a ocorrência de hipoglicemia (principalmente devida à glibenclamida), reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais (principalmente devidos à metformina) e permitir a determinação da dose mínima efetiva para o controle adequado da glicose sangüínea, considerando-se a individualidade de cada paciente.
Ao início do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se monitoramento apropriado da glicose sangüínea com vistas à determinação da resposta terapêutica a Glucovance e identificação da dose mínima eficaz para o paciente. Em seguida, para acessar a efetividade do tratamento, a HbA1c (hemoglobina glicosilada) deve ser medida a intervalos de 3 meses, aproximadamente (este parâmetro é um melhor indicador do controle glicêmico a longo prazo que a glicose sangüínea).
O objetivo terapêutico em todos os pacientes com diabetes tipo 2 é reduzir a FPG (glicose plasmática em jejum), PPG (glicose plasmática pós-prandial) e a HbA1c a níveis normais ou tão próximos do normal quanto possível.

Glucovance – terapia inicial
Em pacientes com diabetes tipo 2, nos quais a hiperglicemia não foi controlada satisfatoriamente somente com dieta e exercícios, recomenda-se a dose inicial de um comprimido ao dia de Glucovance 250 mg/1,25 mg, junto com uma refeição.
Como terapia inicial em pacientes com valores de HbA1c > 9% ou FPG > 200 mg/dl, pode administrar-se a dose de um comprimido de Glucovance 250 mg/1,25 mg duas vezes ao dia, junto ao café da manhã e ao jantar. Os aumentos de dose devem ser feitos a intervalos de duas semanas, acrescentando-se um comprimido de Glucovance 250 mg/1,25 mg ao dia, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicose sangüínea. Na experimentação clínica com Glucovance como terapia inicial, não foram testadas doses diárias maiores que 2000 mg/10 mg.

Glucovance 500 mg/5 mg não deve ser usado como terapia inicial devido a um aumento do risco de hipoglicemia.

Glucovance – uso em pacientes previamente tratados (terapia de segunda linha)
Em pacientes não adequadamente controlados com glibenclamida (ou outra sulfoniluréia) ou metformina, administradas isoladamente, a dose inicial recomendada é de um comprimido de Glucovance 500 mg/2,5 mg ou de Glucovance 500 mg/5 mg duas vezes ao dia, junto ao café da manhã e ao jantar. Para evitar hipoglicemia, deve-se observar que a dose inicial de Glucovance não contenha quantidade superior de glibenclamida ou metformina àquela previamente em uso pelo paciente. Os aumentos da dose diária não devem exceder ao equivalente a um comprimido de Glucovance 500 mg/5 mg, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicose sangüínea, ou até a dose máxima diária de 2000 mg/20 mg.
Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada de glibenclamida (ou outra sulfoniluréia) e metformina, se trocada para Glucovance, a dose inicial não deve exceder a dose diária de glibenclamida (ou a dose equivalente de outra sulfoniluréia) e de metformina previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia e, para os aumentos de dose com vistas ao alcance do controle adequado da glicose sangüínea, deve-se proceder como descrito imediatamente acima.

Superdosagem

glibenclamida
A superdose com sulfoniluréias, incluindo-se a glibenclamida, pode produzir hipoglicemia. Sintomas hipoglicêmicos
leves, sem perda da consciência ou sinais neurológicos, devem ser tratados agressivamente com glicose oral e ajustamento
na dose da droga e/ou padronização da alimentação. Deve-se instituir um monitoramento rigoroso, até que o médico se
assegure de que o paciente está fora de perigo. Reações hipoglicêmicas graves, com coma, convulsão ou outro sinal/
sintoma neurológico, ocorrem infrequentemente, mas são emergências médicas que requerem hospitalização imediata.
Em caso de suspeita ou diagnóstico de coma hipoglicêmico, deve ser administrada ao paciente uma injeção intravenosa
rápida de solução de glicose concentrada (a 50%); este procedimento deve ser seguido por uma infusão contínua de uma
solução de glicose mais diluída (a 10%), a uma velocidade que mantenha a glicose sangüínea acima de 100 mg/dl. Os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante, minimamente, 24 a 48 horas, uma vez que a hipoglicemia
pode reaparecer após aparente recuperação clínica.
cloridrato de metformina
Não se tem observado hipoglicemia mesmo com a ingestão de altas doses de metformina, embora seja possível, em tais
circunstâncias, a ocorrência de acidose lática (ver Cuidados). A metformina é dialisável com um clearance de até 170
ml/min, sob boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para remover a droga acumulada em
pacientes nos quais se suspeita de superdose de metformina.

Glucovance – Informações

Glucovance contém em sua formulação glibenclamida e cloridrato de metformina, dois agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares, usados no controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2.
A glibenclamida (ou gliburida) é uma droga hipoglicemiante oral, do grupo das Sulfoniluréias, cujo nome químico é 1 – [ [ p- [ 2 – (5 – cloro – o -anisamido) etil ] fenil ] sulfonil ] – 3 – ciclohexiluréia.
O cloridrato de metformina é uma droga hipoglicemiante oral, do grupo das biguanidas, cujo nome químico é cloridrato de 1,1 – dimetil biguanida.

A glibenclamida reduz o nível sangüíneo de glicose inicialmente pela estimulação da liberação de insulina pelo pâncreas, um efeito dependente do funcionamento de células beta das ilhotas pancreáticas. O mecanismo pelo qual a glibenclamida reduz a glicose sangüínea durante sua administração a longo prazo não foi definitivamente estabelecido. Durante a administração crônica de glibenclamida em pacientes com diabetes tipo 2, o seu efeito redutor sobre a glicose sangüínea persiste, a despeito de um gradual declínio da resposta secretória de insulina à droga. Efeitos extra-pancreáticos podem estar envolvidos no mecanismo de ação das drogas hipoglicemiantes do grupo das sulfoniluréias.
O cloridrato de metformina é um agente anti-hiperglicemiante oral que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo tanto a glicose plasmática em jejum quanto a glicose plasmática pós-prandial. O cloridrato de metformina reduz a produção de glicose hepática, reduz a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e utilização periféricas da glicose.